Normalização da glicemia de jejum e incidência de reestenose após angioplastia periférica (LIMBISCH)

Os principais objetivos deste projeto são:

Objetivos Objetivos Primários

Determinar o papel da normoglicemia em jejum alcançada com terapia insulínica intensificada de longo prazo (6 meses) em:

• Redução da reestenose angiográfica (> ou = 50%) após angioplastia periférica
• Aumento na taxa de sucesso clínico primário no acompanhamento definido como alívio contínuo da dor isquêmica em repouso, redução da gravidade da claudicação com sucesso hemodinâmico persistente e/ou melhora sintomática de pelo menos uma categoria de acordo com os critérios de Rutherford, cura da ulceração e liberdade de amputação cirúrgica não planejada ou cirurgia de bypass
• Definição do efeito benéfico da normoglicemia na modulação do óxido nítrico (NO) mediada pela insulina da formação da neoíntima através de sua ação na inflamação e/ou remodelação da matriz Objetivos Secundários
• Determinar se a normoglicemia de jejum alcançada com a terapia intensificada de insulina é capaz de reduzir ou evitar amputação maior planejada ou não planejada como perda de membro acima do nível metatarsal e amputação menor, como amputação transmetatarsal ou remoção de partes mais distais da extremidade inferior e/ou desempenho de amputação menos extensa do que inicialmente pretendido por 6 meses
• Avaliar a redução de Evento Adverso Cardiovascular Maior (ECAM) definido como a ocorrência de morte ou revascularização repetida do vaso-alvo
• Encontrar novos perfis de risco de índices detectáveis ​​sistematicamente capazes de definir os pacientes com maior risco de desenvolver reestenose
• Correlacionar índices angiográficos e clínicos de reestenose com ativação endotelial/apoptose, inflamação e perfis de risco de remodelação da matriz
• Definir a associação de variantes de genes candidatos e o grau de reestenose
• Compreender o impacto da normoglicemia de jejum obtida com terapia insulínica intensificada no isolamento de células progenitoras endoteliais e na expressão de genes envolvidos no processo de reparação vascular e na inibição da hiperplasia neointimal

Este é um ensaio clínico randomizado, aberto, comparando dois regimes de terapia com insulina (terapia de insulina intensificada versus tratamento padrão) para determinar se a normoglicemia de jejum alcançada com terapia de insulina intensificada é capaz de reduzir a incidência de reestenose angiográfica em 6 meses após a angioplastia periférica .

Setenta pacientes consecutivos com diabetes mellitus tipo 2 e doença arterial periférica (DAP) definida na avaliação angiográfica e/ou manifestações clínicas, serão admitidos em nosso Instituto para serem submetidos ao procedimento de ATP. Após o procedimento, os pacientes adequados serão selecionados para entrar no estudo.

Uma semana após a alta hospitalar após o procedimento PTA, os pacientes retornarão ao Ambulatório de Diabetologia para serem aleatoriamente designados para receber terapia intensificada com insulina ou tratamento padrão. Os tratamentos pré-estudo podem ser apenas dieta, agentes antidiabéticos orais ou insulina uma vez ao dia e agentes antidiabéticos orais.

Dois grupos serão avaliados

• Insulinoterapia intensificada: três administrações de insulina regular ou análogos de insulina de ação curta antes das refeições combinadas com o análogo de insulina glargina de ação prolongada à noite. O objetivo do tratamento será um nível de glicose no sangue em jejum de 5,5 mmol/L (99 mg/dl) e uma HbA1c <6,5% no final do acompanhamento.
• Cuidado padrão: o tratamento será uma vez ao dia insulina de ação prolongada e agentes antidiabéticos orais para atingir níveis de HbA1c < 7,0% no final do acompanhamento.

As visitas de rotina serão agendadas após 1, 2, 4 semanas e depois aos 2, 4 e 6 meses.

Todos os pacientes serão solicitados a monitorar os níveis de glicose no sangue todas as manhãs e documentar a hipoglicemia e os perfis de glicose de seis pontos de 1 dia (antes e 2 h após o café da manhã, almoço e jantar) antes de cada visita clínica.

No braço de terapia intensificada com insulina, os pacientes serão contatados por telefone todas as semanas para atingir os níveis de glicose em jejum em 5,5 mmol/L por meio de um regime titulado.

O seguinte regime de titulação será seguido, de acordo com (48):

Média dos valores FPG automonitorados Aumento da dosagem de insulina de ação prolongada (IU) >180 mg/dl (>10 mmol/l) 8 140-180 mg/dl (7,8-10 mmol/l) 6 120-140 mg/ dl (6,7-7,8 mmol/l) 4 100-120 mg/dl (5,6-6,7 mmol/l) 2 72-100 mg/dl (4,0-5,6 mmol/l) sem alterações <72 mg/dl (<4,0 mmol /l) diminuir 2 Aprovação Ética O protocolo está de acordo com as diretrizes contidas na "Declaração de Helsinque 2" e com a legislação nacional vigente.

O protocolo, o formulário de consentimento informado do centro e qualquer outra informação por escrito fornecida aos pacientes antes de qualquer inscrição serão aprovados pelo Comitê de Ética local e o investigador principal assumirá a responsabilidade de garantir que este procedimento seja seguido. Se, durante o estudo, for necessário alterar o formulário de consentimento informado, o investigador será responsável por garantir que o Comitê de Ética local revise e aprove esses documentos alterados antes de inserir novos participantes no estudo.

Os desconfortos dos pacientes incluídos nos estudos são, em todos os casos, leves e temporários. Os riscos envolvidos na participação em todos os estudos são limitados. Considerando os potenciais benefícios relacionados à prevenção da reestenose após angioplastia periférica em pacientes diabéticos, acreditamos que essas investigações são justificadas.

A utilização de medicamentos neste projeto estará sujeita às Normas Institucionais e Nacionais de Segurança para garantir a segurança dos trabalhadores e prevenir danos ao meio ambiente e à comunidade.

Delineamento experimental Durante o período de internação, antes do procedimento, dos pacientes aptos a entrar no estudo, amostras de sangue serão coletadas antes do café da manhã para avaliação de glicose plasmática, insulina sérica e FFA plasmático. Amostras serão coletadas para avaliação de polimorfismos gênicos, isolamento de células progenitoras endoteliais circulantes e estudo da via de sinalização do óxido nítrico mediada por insulina.

No momento do procedimento angiográfico e angioplástico, serão colhidas amostras de sangue dos distritos arteriais e venosos femorais para avaliação dos índices de ativação/apoptose endotelial, inflamação e remodelamento da matriz. Uma amostra venosa será coletada para isolamento de células progenitoras endoteliais e avaliação da expressão gênica.

Após o procedimento de angiografia periférica e angioplastia, em Ambulatório, antes da randomização, todos os pacientes farão um exame físico basal e coletas de sangue para avaliar tanto os parâmetros metabólicos para definir o grau de controle da glicose quanto os índices de ativação/apoptose endotelial, inflamação e remodelação da matriz e isolamento do DNA.

No momento desta visita, os pacientes serão aleatoriamente designados para tratamento intensivo com insulina por 6 meses ou para tratamento padrão para controle glicêmico, adicionado ao seu tratamento cardiovascular habitual. Uma dieta semelhante e um programa de atividade física serão planejados para ambos os grupos. Aos 2, 4 e 6 meses, será repetido um exame físico e amostras de sangue para avaliar os parâmetros metabólicos para definir o grau de controle da glicose e os índices de ativação/apoptose endotelial, inflamação e remodelação da matriz. Amostras serão coletadas para avaliar células progenitoras endoteliais circulantes e para estudar a via de sinalização do óxido nítrico mediada por insulina e sua modulação por normoglicemia de jejum estrito prolongado.

Após 6 meses ou antes na presença de sintomas, eles farão um controle angiográfico e avaliarão a presença de reestenose. Neste momento, serão colhidas amostras de sangue dos distritos arteriais e venosos femorais para avaliação dos índices de ativação/apoptose endotelial, inflamação e remodelamento da matriz. Uma amostra venosa será coletada para isolamento de células progenitoras endoteliais e avaliação da expressão gênica. Durante o período de internação, amostras de sangue serão coletadas antes do café da manhã para avaliação de glicose plasmática, insulina sérica e FFA plasmático.