Normalizace glykémie nalačno a výskyt restenózy po periferní angioplastice (LIMBISCH)

Hlavní cíle tohoto projektu jsou:

Cíle Primární cíle

Zjistit roli normoglykémie nalačno dosažené dlouhodobou (6 měsíců) intenzifikovanou inzulinovou terapií u:

• Snížení angiografické restenózy (> nebo=50 %) po periferní angioplastice
• Zvýšení míry primárního klinického úspěchu při sledování definované jako pokračující úleva od ischemické klidové bolesti, snížení závažnosti klaudikace s přetrvávajícím hemodynamickým úspěchem a/nebo symptomatické zlepšení alespoň jedné kategorie podle Rutherfordových kritérií, zhojení ulcerace a osvobození od neplánované chirurgické amputace nebo bypassu
• Definice příznivého účinku normoglykémie na inzulinem zprostředkovanou modulaci tvorby neointimy (NO) prostřednictvím jejího působení na zánět a/nebo remodelaci matrix Sekundární cíle
• Zjistit, zda normoglykémie nalačno dosažená intenzifikovanou inzulinovou terapií je schopna snížit nebo se vyhnout plánované nebo neplánované velké amputaci, jako je ztráta končetiny nad úrovní metatarzu a malá amputace, jako je transmetatarzální amputace nebo odstranění vzdálenějších částí dolní končetiny a/nebo výkonu méně rozsáhlé amputace, než bylo původně zamýšleno, po dobu 6 měsíců
• Vyhodnotit snížení závažných nežádoucích kardiovaskulárních příhod (MACE) definovaných jako výskyt úmrtí nebo opakovaná revaskularizace cílových cév
• Najít nové rizikové profily systematicky detekovatelných ukazatelů schopných definovat pacienty s nejvyšším rizikem rozvoje restenózy
• Korelovat angiografické a klinické ukazatele restenózy s rizikovými profily endoteliální aktivace/apoptózy, zánětu a remodelace matrice
• Definovat asociaci variant kandidátních genů a stupeň restenózy
• Porozumět vlivu normoglykémie nalačno dosažené intenzifikovanou inzulinovou terapií na izolaci endoteliálních progenitorových buněk a genovou expresi podílející se na procesu vaskulární opravy a na inhibici neointimální hyperplazie

Toto je randomizovaná, otevřená, klinická studie porovnávající dva režimy inzulínové terapie (intenzivní inzulínová terapie vs. standardní péče), aby se zjistilo, zda normoglykémie nalačno dosažená intenzifikovanou inzulínovou terapií je schopna snížit výskyt angiografické restenózy 6 měsíců po periferní angioplastice .

Sedmdesát po sobě jdoucích pacientů s diabetes mellitus 2. typu a onemocněním periferních tepen (PAD) definovaným při angiografickém vyšetření a/nebo klinických projevech bude přijato do našeho ústavu k provedení PTA. Po zákroku budou vhodní pacienti vyšetřeni, aby mohli vstoupit do studie.

Týden po propuštění z nemocnice po výkonu PTA se pacienti vrátí do diabetologické ambulance, kde budou náhodně přiděleni k intenzifikované inzulínové terapii nebo standardní péči. Léčbou před studií by mohla být samotná dieta, perorální antidiabetika nebo inzulín a perorální antidiabetika podávaná jednou denně.

Hodnotit se budou dvě skupiny

• Intenzivní inzulínová terapie: tři podání běžného inzulínu nebo krátkodobě působících inzulínových analogů před jídlem v kombinaci s dlouhodobě působícím inzulínovým analogem glargin večer. Cílem léčby bude hladina glukózy v krvi nalačno 5,5 mmol/l (99 mg/dl) a HbA1c<6,5 % na konci sledování.
• Standardní péče: léčba bude jednou denně dlouhodobě působícím inzulínem a perorálními antidiabetiky k dosažení hladin HbA1c < 7,0 % na konci sledování.

Rutinní návštěvy budou naplánovány po 1, 2, 4 týdnech a poté po 2, 4 a 6 měsících.

Všichni pacienti budou požádáni, aby každé ráno sledovali hladiny glukózy v krvi a před každou návštěvou kliniky zdokumentovali hypoglykémii a 1denní šestibodové glukózové profily (před a 2 hodiny po snídani, obědě a večeři).

V rameni s intenzifikovanou inzulinovou terapií budou pacienti každý týden telefonicky kontaktováni, aby pomocí titrovaného režimu cílili na hladiny glukózy nalačno na 5,5 mmol/l.

Bude dodržen následující titrační režim podle (48):

Průměr samostatně sledovaných hodnot FPG Zvýšení dávky dlouhodobě působícího inzulínu (UI) >180 mg/dl (>10 mmol/l) 8 140-180 mg/dl (7,8-10 mmol/l) 6 120-140 mg/ dl (6,7-7,8 mmol/l) 4 100-120 mg/dl (5,6-6,7 mmol/l) 2 72-100 mg/dl (4,0-5,6 mmol/l) žádné změny <72 mg/dl (<4,0 mmol /l) snížení 2 Etické schválení Protokol je v souladu s pokyny obsaženými v „Helsinské deklaraci 2“ a se současnou národní legislativou.

Protokol, formulář informovaného souhlasu na místě a jakékoli další písemné informace poskytnuté pacientům před registrací budou schváleny místní etickou komisí a hlavní zkoušející převezme odpovědnost za zajištění dodržování tohoto postupu. Pokud je v průběhu studie nutné upravit formulář informovaného souhlasu, zkoušející bude odpovědný za to, že místní etické komise přezkoumají a schválí tyto upravené dokumenty před zařazením nových subjektů do studie.

Nepohodlí pacientů zařazených do studií jsou ve všech případech mírné a dočasné. Rizika spojená s účastí ve všech studiích jsou omezená. S ohledem na potenciální přínosy spojené s prevencí restenózy po periferní angioplastice u diabetických pacientů se domníváme, že tato vyšetření jsou oprávněná.

Užívání drog v tomto projektu bude podléhat institucionálním a národním bezpečnostním předpisům, aby byla zajištěna bezpečnost pracovníků a aby se zabránilo škodám na životním prostředí a komunitě.

Plán experimentu Během hospitalizace, před výkonem, budou pacientům vhodným pro vstup do studie před snídaní odebrány vzorky krve pro hodnocení plazmatické glukózy, sérového inzulínu a plazmatických FFA. Budou odebrány vzorky pro hodnocení genových polymorfismů, izolace cirkulujících endoteliálních progenitorových buněk a pro studium signální dráhy oxidu dusnatého zprostředkované inzulínem.

V době angiografického a angioplastického výkonu budou odebrány vzorky krve z femorálních arteriálních a venózních oblastí pro vyhodnocení indexů endoteliální aktivace/apoptózy, zánětu a remodelace matrix. Bude odebrán venózní vzorek pro izolaci endoteliálních progenitorových buněk a vyhodnocení genové exprese.

Po provedení periferní angiografie a angioplastiky v ambulanci před randomizací provedou všichni pacienti základní fyzikální vyšetření a odběry krve k vyhodnocení jak metabolických parametrů pro definování stupně glukózové kontroly, tak indexů endoteliální aktivace/apoptózy, zánětu a remodelace matrice a izolace DNA.

V době této návštěvy budou pacienti náhodně zařazeni k intenzivní léčbě inzulinem po dobu 6 měsíců nebo ke standardní péči o kontrolu glykémie, která se přidá k jejich obvyklé kardiovaskulární léčbě. Pro obě skupiny bude naplánován podobný program stravování a fyzické aktivity. Ve 2., 4. a 6. měsíci se bude opakovat fyzikální vyšetření a vzorky krve k vyhodnocení metabolických parametrů pro definování stupně kontroly glukózy a indexů aktivace/apoptózy endotelu, zánětu a remodelace matrix. Budou odebrány vzorky pro hodnocení cirkulujících endoteliálních progenitorových buněk a pro studium signální dráhy oxidu dusnatého zprostředkované inzulinem a její modulace dlouhotrvající přísnou normoglykémií nalačno.

Po 6 měsících nebo dříve v přítomnosti symptomů provedou angiografickou kontrolu a vyhodnotí přítomnost restenózy. V této době budou odebírány vzorky krve z femorálních arteriálních a venózních oblastí pro vyhodnocení indexů endoteliální aktivace/apoptózy, zánětu a remodelace matrix. Bude odebrán venózní vzorek pro izolaci endoteliálních progenitorových buněk a vyhodnocení genové exprese. Během hospitalizace budou před snídaní odebrány vzorky krve pro hodnocení plazmatické glukózy, inzulinu v séru a FFA v plazmě.