Normalisatie van nuchtere glucose en de incidentie van restenose na perifere angioplastiek (LIMBISCH)

De belangrijkste doelstellingen van dit project zijn:

Doelstellingen Primaire doelstellingen

Om de rol te bepalen van nuchtere normoglycemie bereikt met langdurige (6 maanden) geïntensiveerde insulinetherapie bij:

• Vermindering van angiografische restenose (> of=50%) na perifere angioplastiek
• Verhoging van de mate van primair klinisch succes bij follow-up gedefinieerd als voortdurende verlichting van ischemische rustpijn, vermindering van de ernst van claudicatio met aanhoudend hemodynamisch succes en/of symptomatische verbetering van ten minste één categorie volgens de Rutherford-criteria, genezing van ulceratie, en vrijheid van ongeplande chirurgische amputatie of bypassoperaties
• Definitie van het gunstige effect van normoglycemie bij insuline-gemedieerde stikstofmonoxide (NO)-modulatie van neointima-vorming door zijn werking op ontsteking en/of matrixremodellering Secundaire doelstellingen
• Om te bepalen of nuchtere normoglycemie bereikt met geïntensiveerde insulinetherapie geplande of ongeplande grote amputaties kan verminderen of voorkomen, zoals verlies van ledematen boven het middenvoetniveau en kleine amputaties, zoals transmetatarsale amputaties of verwijdering van meer distale delen van de onderste extremiteit en/of de prestaties van minder uitgebreide amputatie dan oorspronkelijk bedoeld gedurende 6 maanden
• Om de vermindering van Major Adverse Cardiovascular Event (MACE), gedefinieerd als het optreden van overlijden, of herhaalde revascularisatie van het doelvat te evalueren
• Nieuwe risicoprofielen vinden van systematisch detecteerbare indices die in staat zijn om de patiënten te definiëren die het grootste risico lopen om restenose te ontwikkelen
• Om angiografische en klinische indices van restenose te correleren met risicoprofielen voor endotheliale activatie/apoptose, ontsteking en matrixremodellering
• Om de associatie van kandidaat-genvarianten en de mate van restenose te definiëren
• De impact begrijpen van nuchtere normoglycemie bereikt met geïntensiveerde insulinetherapie op de isolatie van endotheliale voorlopercellen en genexpressie betrokken bij het proces van vasculair herstel en bij de remming van neointimale hyperplasie

Dit is een gerandomiseerd, open-label, klinisch onderzoek waarin twee regimes van insulinetherapie (versterkte insulinetherapie versus standaardbehandeling) worden vergeleken om te bepalen of nuchtere normoglycemie bereikt met geïntensiveerde insulinetherapie de incidentie van angiografische restenose 6 maanden na perifere angioplastiek kan verminderen. .

Zeventig opeenvolgende patiënten met diabetes mellitus type 2 en perifeer arterieel vaatlijden (PAD), gedefinieerd bij angiografisch onderzoek en/of klinische manifestaties, zullen in ons Instituut worden opgenomen om een ​​PTA-procedure te ondergaan. Na de procedure zullen geschikte patiënten worden gescreend om deel te nemen aan de studie.

Een week na ontslag uit het ziekenhuis na de PTA-procedure komen patiënten terug naar de polikliniek Diabetologie om willekeurig te worden toegewezen aan geïntensiveerde insulinetherapie of standaardzorg. Behandelingen voorafgaand aan de studie kunnen bestaan ​​uit alleen een dieet, orale antidiabetica of eenmaal daagse insuline en orale antidiabetica.

Er worden twee groepen beoordeeld

• Intensieve insulinetherapie: drie toedieningen van gewone insuline of kortwerkende insuline-analogen voor de maaltijd in combinatie met langwerkende insuline-analoog glargine 's avonds. Het behandeldoel is een nuchtere bloedglucosewaarde van 5,5 mmol/L (99 mg/dl) en een HbA1c <6,5% aan het einde van de follow-up.
• Standaardzorg: de behandeling bestaat uit eenmaal daags langwerkende insuline en orale antidiabetica om HbA1c-waarden van < 7,0% te bereiken aan het einde van de follow-up.

Routinebezoeken worden gepland na 1, 2, 4 weken en vervolgens na 2, 4 en 6 maanden.

Alle patiënten wordt gevraagd om elke ochtend de bloedglucosespiegels te controleren en hypoglykemie en 1-daagse zespuntsglucoseprofielen (vóór en 2 uur na ontbijt, lunch en diner) te documenteren vóór elk bezoek aan de kliniek.

In de geïntensiveerde insulinetherapie-arm zullen patiënten wekelijks telefonisch worden gecontacteerd om de nuchtere glucosespiegels op 5,5 mmol/L te richten via een getitreerd regime.

Het volgende titratieregime wordt gevolgd, volgens (48):

Gemiddelde van zelfgecontroleerde FPG-waarden Verhoging van de dosis langwerkende insuline (UI) >180 mg/dl (>10 mmol/l) 8 140-180 mg/dl (7,8-10 mmol/l) 6 120-140 mg/ dl (6,7-7,8 mmol/l) 4 100-120 mg/dl (5,6-6,7 mmol/l) 2 72-100 mg/dl ( 4,0-5,6 mmol/l) geen veranderingen <72 mg/dl (<4,0 mmol /l) afname 2 Ethische goedkeuring Het protocol is in overeenstemming met de richtlijnen in de "Verklaring van Helsinki 2" en met de huidige nationale wetgeving.

Het protocol, het geïnformeerde toestemmingsformulier van de site en alle andere schriftelijke informatie die voorafgaand aan de inschrijving aan de patiënten wordt verstrekt, zal worden goedgekeurd door de lokale ethische commissie en de hoofdonderzoeker zal de verantwoordelijkheid op zich nemen om ervoor te zorgen dat deze procedure wordt gevolgd. Als het tijdens het onderzoek nodig is om het formulier voor geïnformeerde toestemming te wijzigen, is de onderzoeker ervoor verantwoordelijk dat de lokale ethische commissies deze gewijzigde documenten beoordelen en goedkeuren alvorens nieuwe proefpersonen in het onderzoek op te nemen.

De ongemakken van de patiënten die aan de onderzoeken deelnamen, zijn in alle gevallen licht en tijdelijk. De risico's van deelname aan alle onderzoeken zijn beperkt. Gezien de potentiële voordelen die verband houden met het voorkomen van restenose na perifere angioplastiek bij diabetespatiënten, zijn wij van mening dat deze onderzoeken gerechtvaardigd zijn.

Het gebruik van drugs in dit project zal onderworpen zijn aan institutionele en nationale veiligheidsvoorschriften om de veiligheid van werknemers te waarborgen en schade aan het milieu en de gemeenschap te voorkomen.

Experimentele opzet Tijdens de ziekenhuisopnameperiode, voorafgaand aan de procedure, zullen van patiënten die geschikt zijn om deel te nemen aan de studie, vóór het ontbijt bloedmonsters worden genomen voor evaluatie van plasmaglucose, seruminsuline en plasma-FFA. Er zullen monsters worden genomen om genpolymorfismen, circulerende endotheliale progenitorcellen-isolatie te evalueren en om insuline-gemedieerde stikstofmonoxide-signaleringsroute te bestuderen.

Op het moment van de angiografische en angioplastische procedure zullen er bloedmonsters worden genomen uit de femorale arteriële en veneuze districten voor de evaluatie van indices van endotheliale activatie/apoptose, ontsteking en matrixremodellering. Er zal een veneus monster worden genomen voor isolatie van endotheliale voorlopercellen en evaluatie van genexpressie.

Na de procedure van perifere angiografie en angioplastiek, zullen alle patiënten in de polikliniek, vóór randomisatie, een basislijn lichamelijk onderzoek uitvoeren en bloedmonsters nemen om zowel de metabole parameters te evalueren om de mate van glucoseregulatie te bepalen als indices van endotheliale activatie/apoptose, ontsteking en matrixremodellering en DNA-isolatie.

Op het moment van dit bezoek worden patiënten willekeurig toegewezen aan intensieve insulinebehandeling gedurende 6 maanden of aan standaardzorg voor glykemische controle, toegevoegd aan hun gebruikelijke cardiovasculaire behandeling. Voor beide groepen wordt een gelijkaardig dieet- en bewegingsprogramma gepland. Na 2, 4 en 6 maanden zullen een lichamelijk onderzoek en bloedmonsters worden herhaald om zowel de metabole parameters te evalueren om de mate van glucoseregulatie te bepalen als de indicatoren van endotheliale activering/apoptose, ontsteking en matrixremodellering. Er zullen monsters worden genomen om circulerende endotheliale voorlopercellen te evalueren en om de door insuline gemedieerde stikstofmonoxide-signaleringsroute en de modulatie ervan door langdurige strikte nuchtere normoglycemie te bestuderen.

Na 6 maanden of eerder in aanwezigheid van symptomen, zullen ze een angiografische controle uitvoeren en evalueren op de aanwezigheid van restenose. Op dit moment zullen er bloedmonsters worden genomen uit de femorale arteriële en veneuze districten voor de evaluatie van indices van endotheliale activatie/apoptose, ontsteking en matrixremodellering. Er zal een veneus monster worden genomen voor isolatie van endotheliale voorlopercellen en evaluatie van genexpressie. Tijdens de ziekenhuisopnameperiode zullen vóór het ontbijt bloedmonsters worden genomen voor evaluatie van plasmaglucose, seruminsuline en plasma-FFA.