Essai de radiothérapie double angiogenèse rectale ou inhibition de la MEK (DREAMtherapy)

Inc Critères :

• Adénocarcinome rectal confirmé histologiquement

• L'IRM (imagerie par résonance magnétique) et la TDM triphasique (tomodensitométrie) définissent le cancer du rectum localement avancé :

  • Fascia mésorectal impliqué ou
  • Fascia mésorectal menacé ou
  • Toute tumeur T3 < 5 cm de la marge anale
• Il est peu probable que la résection primaire permette d'obtenir des marges claires
• Aucune chimiothérapie ou radiothérapie antérieure pour le cancer du rectum
• Fonction de la moelle osseuse : nombre absolu de neutrophiles ≥1,5 x109/l et nombre de plaquettes >100 x109/l
• Fonction hépatobiliaire : bilirubine sérique < 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) ; ALP sérique <5 x LSN ; transaminase sérique (AST ou ALT) <2,5 x LSN
• Fonction rénale : clairance de la créatinine sérique > 50 mL/min selon la formule de Cockcroft-Gault ou la clairance de l'EDTA (acide éthylènediaminetétraacétique)
• ECOG PS (État de performance du groupe coopératif d'oncologie de l'Est) 0-1
• La maladie peut être englobée dans un volume de traitement de radiothérapie radicale
• Aucune condition préexistante qui empêcherait la radiothérapie, par ex. fistules, rectocolite hémorragique sévère, maladie de Crohn, adhérences antérieures
• Pour les femmes en âge de procréer, un test de grossesse négatif est requis et des précautions contraceptives adéquates telles qu'un préservatif pour leur partenaire doivent être utilisées. Pour les hommes - une contraception adéquate doit être utilisée.
• Apte à recevoir tous les traitements de l'étude
• Capable de se conformer aux médicaments oraux et au protocole
• Consentement éclairé signé, écrit et daté.
• Espérance de vie ≥ 3 mois.

Exc Critères :

• Maladie médicale non contrôlée concomitante ou autre maladie maligne antérieure/actuelle susceptible d'interférer avec les traitements du protocole
• Âge<18
• Toute femme enceinte, allaitante ou patiente en âge de procréer n'utilisant pas de contraception adéquate
• Antécédents de chimiothérapie ou de radiothérapie pour le cancer du rectum
• Maladie métastatique
• ECOG PS>1
• Les patients qui ont un intestin grêle très important délimité dans les champs de rayonnement.
• Obstruction rectale actuelle ou imminente (sauf si une stomie défonctionnelle est présente), endoprothèse rectale colique métallique in situ
• Septicémie pelvienne.
• Maladie cardiaque, respiratoire ou autre non contrôlée, ou tout trouble médical ou psychiatrique grave qui empêcherait une thérapie d'essai ou un consentement éclairé.

• Conditions cardiaques comme suit :

  • Hypertension non contrôlée (TA au repos ≥ 150/95 mmHg malgré un traitement optimal)
  • Insuffisance cardiaque Classe NYHA II ou supérieure
  • Cardiomyopathie antérieure ou actuelle
  • Fibrillation auriculaire avec fréquence cardiaque > 100 bpm
  • Cardiopathie ischémique instable
• Nausées et vomissements réfractaires, maladies gastro-intestinales chroniques ou résection intestinale importante qui empêcherait une absorption adéquate du médicament à l'essai
• Patients jugés inaptes à la chirurgie en raison de comorbidités ou de problèmes de coagulation.
• Chirurgie thoracique ou abdominale majeure récente (<14 jours) avant l'entrée dans l'étude ou une incision chirurgicale qui n'est pas complètement cicatrisée qui empêcherait l'administration du traitement à l'étude
• Déficit connu en DPD (dihydropyrimidine déshydrogénase)
• Patients souffrant de toute affection susceptible d'affecter l'absorption de la capécitabine ou de l'IMP (produit médical expérimental)
• Tout signe de maladie systémique grave ou incontrôlée, d'infection active, de diathèse hémorragique active ou de transplantation rénale, y compris tout patient connu pour avoir l'hépatite B, l'hépatite C ou le VIH
• QTc moyen avec correction de Bazetts > 470 msec dans l'ECG de dépistage ou antécédents de syndrome du QT long familial

EXC CRITÈRES (cohortes AZD6244)

• KRAS (oncogène viral du sarcome de Kirsten ras) de type sauvage
• Traitement antérieur avec un inhibiteur de MEK
• FEVG de base (fraction d'éjection ventriculaire gauche) ≤ 50 %

EXC CRITÈRES (cohortes Cediranib)

• Hypersensibilité connue au Cediranib ou à l'un de ses excipients
• Protéinurie supérieure à +1 sur deux bandelettes réactives consécutives prélevées à au moins 1 semaine d'intervalle sauf si protéines urinaires < 1,5 g sur une période de 24 heures ou rapport protéines/créatinine < 1,5.
• Hémorragie importante (> 30 mL de saignement/épisode au cours des 3 derniers mois) ou hémoptysie (> 5 mL de sang frais au cours des 4 dernières semaines)
• Rapport APTT > 1,5 x LSN
• Événement thromboembolique artériel (y compris accident ischémique) au cours des 12 derniers mois