Duale RECtcal Angiogenese of MEK Remming radioTHERAPIE Trial (DREAMtherapy)

Inc-criteria:

• Histologisch bevestigd rectaal adenocarcinoom

• MRI (magnetic resonance imaging) en trifasische CT (computertomografie) bepaalden lokaal gevorderde endeldarmkanker:

  • Mesorectale fascia betrokken of
  • Mesorectale fascia bedreigd of
  • Alle T3-tumoren < 5 cm van de anale rand
• Primaire resectie zal waarschijnlijk geen duidelijke marges bereiken
• Geen eerdere chemotherapie of radiotherapie voor endeldarmkanker
• Beenmergfunctie: absoluut aantal neutrofielen ≥1,5 x109/l en aantal bloedplaatjes >100 x109/l
• Lever- en galfunctie: serumbilirubine <1,5 x bovengrens van normaal (ULN); serum ALP <5 x ULN; serumtransaminase (ASAT of ALAT) <2,5 x ULN
• Nierfunctie: serumcreatinineklaring > 50 ml/min door ofwel Cockcroft-Gault-formule of EDTA-klaring (ethyleendiaminetetra-azijnzuur)
• ECOG PS(Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) 0-1
• Ziekte kan worden omvat binnen een behandelvolume voor radicale radiotherapie
• Geen reeds bestaande aandoening die radiotherapie zou afschrikken, b.v. fistels, ernstige colitis ulcerosa, de ziekte van Crohn, eerdere verklevingen
• Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd is een negatieve zwangerschapstest vereist en moeten adequate voorbehoedsmiddelen worden gebruikt, zoals een condoom voor hun partner. Voor mannen - adequate anticonceptie moet worden gebruikt.
• Geschikt om alle studiebehandelingen te ondergaan
• Orale medicatie en protocol kunnen naleven
• Ondertekende, schriftelijke en gedateerde geïnformeerde toestemming.
• Levensverwachting ≥ 3 maanden.

Uitzonderlijke criteria:

• Gelijktijdige ongecontroleerde medische ziekte, of andere eerdere/huidige kwaadaardige ziekte die waarschijnlijk de protocolbehandelingen verstoort
• Leeftijd<18
• Elke zwangere, zogende vrouw of potentieel vruchtbare patiënt die geen adequate anticonceptie gebruikt
• Eerdere chemotherapie of radiotherapie voor endeldarmkanker
• Uitgezaaide ziekte
• ECOG PS>1
• Patiënten met een zeer significante dunne darm afgebakend binnen de stralingsvelden.
• Huidige of dreigende rectale obstructie (tenzij defecte stoma aanwezig), metalen colon rectale stent in situ
• Bekken sepsis.
• Ongecontroleerde hart-, ademhalings- of andere ziekte, of een ernstige medische of psychiatrische stoornis die proeftherapie of geïnformeerde toestemming zou verhinderen.

• Hartaandoeningen als volgt:

  • Ongecontroleerde hypertensie (BD in rust ≥150/95 mmHg ondanks optimale therapie)
  • Hartfalen NYHA klasse II of hoger
  • Eerdere of huidige cardiomyopathie
  • Boezemfibrilleren met hartslag >100 bpm
  • Onstabiele ischemische hartziekte
• Weerbarstige misselijkheid en braken, chronische gastro-intestinale aandoeningen of significante darmresectie die een adequate absorptie van het proefgeneesmiddel in de weg zou staan
• Patiënten die vanwege co-morbiditeit of stollingsproblemen ongeschikt worden geacht voor een operatie.
• Recente (<14 dagen) grote borst- of buikoperatie voorafgaand aan deelname aan het onderzoek of een chirurgische incisie die niet volledig is genezen waardoor toediening van onderzoeksbehandeling zou worden voorkomen
• Bekende DPD (dihydropyrimidine dehydrogenase)-deficiëntie
• Patiënten die lijden aan een aandoening die de absorptie van capecitabine of IMP (geneesmiddel voor onderzoek) kan beïnvloeden
• Elk bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische ziekte, actieve infectie, actieve bloedingsdiathesen of niertransplantatie, inclusief patiënten waarvan bekend is dat ze Hep B, Hep C of HIV hebben
• Gemiddelde QTc met Bazetts-correctie >470 msec bij screening-ECG of voorgeschiedenis van familiair lang QT-syndroom

EXC-CRITERIA (AZD6244-cohorten)

• KRAS (Kirsten ras sarcoom viraal oncogen) wildtype
• Voorafgaande behandeling met een MEK-remmer
• Baseline LVEF (linkerventrikelejectiefractie) ≤50%

EXC CRITERIA (Cediranib-cohorten)

• Bekende overgevoeligheid voor Cediranib of een van de hulpstoffen
• Meer dan +1 proteïnurie op twee opeenvolgende dipsticks met een tussenpoos van niet minder dan 1 week, tenzij urinair eiwit < 1,5 g in een periode van 24 uur of eiwit/creatinine-ratio < 1,5.
• Significante bloeding (> 30 ml bloeding/episode in de afgelopen 3 maanden) of bloedspuwing (> 5 ml vers bloed in de afgelopen 4 weken)
• APTT-verhouding > 1,5 x ULN
• Arteriële trombo-embolische gebeurtenis (inclusief ischemische aanval) in de voorgaande 12 maanden