Duale rektkale Angiogenese oder MEK-Hemmungs-RadioTHERAPY-Studie (DREAMtherapy)

Inc-Kriterien:

• Histologisch bestätigtes rektales Adenokarzinom

• MRT (Magnetresonanztomographie) und triphasische CT (Computertomographie) definierten lokal fortgeschrittenen Rektumkrebs:

  • Mesorektale Faszie beteiligt oder
  • Mesorektale Faszie bedroht bzw
  • Alle T3-Tumoren < 5 cm vom Analrand entfernt
• Durch primäre Resektion ist es unwahrscheinlich, dass klare Ränder erzielt werden
• Keine vorherige Chemotherapie oder Strahlentherapie bei Rektumkarzinom
• Knochenmarkfunktion: absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 x 109/l und Thrombozytenzahl > 100 x 109/l
• Hepatobiliäre Funktion: Serumbilirubin < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN); Serum-ALP < 5 x ULN; Serumtransaminase (AST oder ALT) < 2,5 x ULN
• Nierenfunktion: Serum-Kreatinin-Clearance >50 ml/min, entweder nach Cockcroft-Gault-Formel oder EDTA (Ethylendiamintetraessigsäure)-Clearance
• ECOG PS (Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group) 0-1
• Krankheit kann in einem radikalen Strahlentherapie-Behandlungsvolumen umfasst werden
• Keine Vorerkrankung, die eine Strahlentherapie abschrecken würde, z. Fisteln, schwere Colitis ulcerosa, Morbus Crohn, frühere Adhäsionen
• Für Frauen im gebärfähigen Alter ist ein negativer Schwangerschaftstest erforderlich und es müssen angemessene Verhütungsmaßnahmen wie ein Kondom für ihren Partner verwendet werden. Bei Männern muss eine angemessene Empfängnisverhütung angewendet werden.
• Fit, um alle Studienbehandlungen zu erhalten
• Kann die orale Medikation und das Protokoll einhalten
• Unterschriebene, schriftliche und datierte Einverständniserklärung.
• Lebenserwartung ≥ 3 Monate.

Exc-Kriterien:

• Gleichzeitige unkontrollierte medizinische Erkrankung oder andere frühere/aktuelle bösartige Erkrankung, die wahrscheinlich die Protokollbehandlungen beeinträchtigt
• Alter<18
• Schwangere, stillende Frauen oder potenziell gebärfähige Patientinnen, die keine angemessene Empfängnisverhütung anwenden
• Frühere Chemotherapie oder Strahlentherapie bei Rektumkarzinom
• Metastatische Krankheit
• ECOG-PS>1
• Patienten, die einen sehr signifikanten Dünndarm haben, der innerhalb der Strahlungsfelder abgegrenzt ist.
• Aktuelle oder drohende rektale Obstruktion (sofern nicht ein defektes Stoma vorhanden ist), metallischer Kolon-Rektalstent in situ
• Beckensepsis.
• Unkontrollierte Herz-, Atemwegs- oder andere Erkrankungen oder schwerwiegende medizinische oder psychiatrische Störungen, die eine Studientherapie oder eine Einverständniserklärung ausschließen würden.

• Herzerkrankungen wie folgt:

  • Unkontrollierte Hypertonie (Ruhe-BD ≥ 150/95 mmHg trotz optimaler Therapie)
  • Herzinsuffizienz NYHA-Klasse II oder höher
  • Frühere oder aktuelle Kardiomyopathie
  • Vorhofflimmern mit einer Herzfrequenz >100 bpm
  • Instabile ischämische Herzkrankheit
• Refraktäre Übelkeit und Erbrechen, chronische Magen-Darm-Erkrankungen oder signifikante Darmresektion, die eine angemessene Resorption des Studienmedikaments ausschließen würden
• Patienten, die aufgrund von Begleiterkrankungen oder Gerinnungsproblemen für eine Operation als ungeeignet erachtet werden.
• Kürzliche (< 14 Tage) größere Thorax- oder Abdominalchirurgie vor Eintritt in die Studie oder ein chirurgischer Einschnitt, der nicht vollständig verheilt ist, was die Verabreichung der Studienbehandlung verhindern würde
• Bekannter DPD (Dihydropyrimidin-Dehydrogenase)-Mangel
• Patienten, die an einer Erkrankung leiden, die die Resorption von Capecitabin oder IMP (Prüfpräparat) beeinträchtigen kann
• Jeder Hinweis auf eine schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankung, aktive Infektion, aktive Blutungsneigung oder Nierentransplantation, einschließlich aller Patienten, von denen bekannt ist, dass sie Hep B, Hep C oder HIV haben
• Mittleres QTc mit Bazetts-Korrektur > 470 ms im Screening-EKG oder familiäres Long-QT-Syndrom in der Anamnese

EXC-KRITERIEN (AZD6244 Kohorten)

• KRAS (Kirsten ras sarcoma virales Onkogen) Wildtyp
• Vorbehandlung mit einem MEK-Hemmer
• Ausgangs-LVEF (linksventrikuläre Ejektionsfraktion) ≤50 %

EXC-KRITERIEN (Cediranib-Kohorten)

• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Cediranib oder einen der sonstigen Bestandteile
• Größer als +1 Proteinurie bei zwei aufeinanderfolgenden Teststäbchen, die im Abstand von mindestens 1 Woche eingenommen wurden, es sei denn, Protein im Urin < 1,5 g in einem Zeitraum von 24 Stunden oder Protein/Kreatinin-Verhältnis < 1,5.
• Signifikante Blutung (>30 ml Blutung/Episode in den letzten 3 Monaten) oder Hämoptyse (>5 ml frisches Blut in den letzten 4 Wochen)
• APTT-Verhältnis > 1,5 x ULN
• Arterielles thromboembolisches Ereignis (einschließlich ischämischer Attacke) in den letzten 12 Monaten