- ICH GCP
- US-Register für klinische Studien
- Klinische Studie NCT01160926
Duale rektkale Angiogenese oder MEK-Hemmungs-RadioTHERAPY-Studie (DREAMtherapy)
Duale Phase-I-Studien zur Bestimmung der Dosis von Cediranib (AZD2171) oder AZD6244 zur Verwendung mit konventioneller rektaler Radiochemotherapie
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Die besten kurativen Resektionsraten für Patienten mit operablem Rektumkarzinom, die mit Standard-Radiochemotherapie behandelt wurden, liegen bei etwa 50–60 %. Die pathologischen vollständigen Ansprechraten betragen nur 10–20 %. Daher besteht ein Bedarf an einer wirksameren Behandlung. In dieser Studie werden wir die Kombination einer Radiochemotherapie mit entweder einem VEGFR- (vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktorrezeptor) oder MEK- (MAP-Kinase-)Inhibitor untersuchen.
Ziele
Definieren Sie die Verträglichkeit, MTD (maximal tolerierte Dosis) und DLT (dosisbegrenzende Toxizität) der Radiochemotherapie in Kombination mit
- Cediranib, ein VEGF-Rezeptor-Tyrosinkinase-Inhibitor, der die Angiogenese hemmt, oder
- AZD6244, ein potenter MEK-Inhibitor, der die Zellproliferation hemmt
- Definieren Sie eine Dosis, die für die Bewertung der Phase II geeignet ist
- Testen Sie die Auswirkungen der Kombination auf lösliche und bildgebende (FLT-PET und DCEMRI/DWI) Biomarker, um ihre Verwendung in Phase-II-Tests zu steuern Radiochemotherapie) bis Tag 35. Wenn möglich, werden die Tumore der Patienten 10-12 Wochen nach der Behandlung reseziert. An 5 Patienten in der erweiterten Kohorte für AZD6244 (FLT-PET und DCE-MRI) und 5 Patienten in der erweiterten Kohorte für werden translationale Studien an verfügbarem Gewebe und Blut durchgeführt und DCE-MRT/DWI und FLT-PET durchgeführt Cediranib (DCE-MRT).
Kohorten Cediranib – 15 mg einmal täglich, 20 mg einmal täglich und 30 mg einmal täglich AZD6244 – 50 mg zweimal täglich und 75 mg zweimal täglich
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Phase 1
Kontakte und Standorte
Studienorte
-
-
-
Manchester, Vereinigtes Königreich, M20 4BX
- The Christie NHS Foundation Trust
-
-
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Beschreibung
Inc-Kriterien:
- Histologisch bestätigtes rektales Adenokarzinom
MRT (Magnetresonanztomographie) und triphasische CT (Computertomographie) definierten lokal fortgeschrittenen Rektumkrebs:
- Mesorektale Faszie beteiligt oder
- Mesorektale Faszie bedroht bzw
- Alle T3-Tumoren < 5 cm vom Analrand entfernt
- Durch primäre Resektion ist es unwahrscheinlich, dass klare Ränder erzielt werden
- Keine vorherige Chemotherapie oder Strahlentherapie bei Rektumkarzinom
- Knochenmarkfunktion: absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 x 109/l und Thrombozytenzahl > 100 x 109/l
- Hepatobiliäre Funktion: Serumbilirubin < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN); Serum-ALP < 5 x ULN; Serumtransaminase (AST oder ALT) < 2,5 x ULN
- Nierenfunktion: Serum-Kreatinin-Clearance >50 ml/min, entweder nach Cockcroft-Gault-Formel oder EDTA (Ethylendiamintetraessigsäure)-Clearance
- ECOG PS (Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group) 0-1
- Krankheit kann in einem radikalen Strahlentherapie-Behandlungsvolumen umfasst werden
- Keine Vorerkrankung, die eine Strahlentherapie abschrecken würde, z. Fisteln, schwere Colitis ulcerosa, Morbus Crohn, frühere Adhäsionen
- Für Frauen im gebärfähigen Alter ist ein negativer Schwangerschaftstest erforderlich und es müssen angemessene Verhütungsmaßnahmen wie ein Kondom für ihren Partner verwendet werden. Bei Männern muss eine angemessene Empfängnisverhütung angewendet werden.
- Fit, um alle Studienbehandlungen zu erhalten
- Kann die orale Medikation und das Protokoll einhalten
- Unterschriebene, schriftliche und datierte Einverständniserklärung.
- Lebenserwartung ≥ 3 Monate.
Exc-Kriterien:
- Gleichzeitige unkontrollierte medizinische Erkrankung oder andere frühere/aktuelle bösartige Erkrankung, die wahrscheinlich die Protokollbehandlungen beeinträchtigt
- Alter<18
- Schwangere, stillende Frauen oder potenziell gebärfähige Patientinnen, die keine angemessene Empfängnisverhütung anwenden
- Frühere Chemotherapie oder Strahlentherapie bei Rektumkarzinom
- Metastatische Krankheit
- ECOG-PS>1
- Patienten, die einen sehr signifikanten Dünndarm haben, der innerhalb der Strahlungsfelder abgegrenzt ist.
- Aktuelle oder drohende rektale Obstruktion (sofern nicht ein defektes Stoma vorhanden ist), metallischer Kolon-Rektalstent in situ
- Beckensepsis.
- Unkontrollierte Herz-, Atemwegs- oder andere Erkrankungen oder schwerwiegende medizinische oder psychiatrische Störungen, die eine Studientherapie oder eine Einverständniserklärung ausschließen würden.
Herzerkrankungen wie folgt:
- Unkontrollierte Hypertonie (Ruhe-BD ≥ 150/95 mmHg trotz optimaler Therapie)
- Herzinsuffizienz NYHA-Klasse II oder höher
- Frühere oder aktuelle Kardiomyopathie
- Vorhofflimmern mit einer Herzfrequenz >100 bpm
- Instabile ischämische Herzkrankheit
- Refraktäre Übelkeit und Erbrechen, chronische Magen-Darm-Erkrankungen oder signifikante Darmresektion, die eine angemessene Resorption des Studienmedikaments ausschließen würden
- Patienten, die aufgrund von Begleiterkrankungen oder Gerinnungsproblemen für eine Operation als ungeeignet erachtet werden.
- Kürzliche (< 14 Tage) größere Thorax- oder Abdominalchirurgie vor Eintritt in die Studie oder ein chirurgischer Einschnitt, der nicht vollständig verheilt ist, was die Verabreichung der Studienbehandlung verhindern würde
- Bekannter DPD (Dihydropyrimidin-Dehydrogenase)-Mangel
- Patienten, die an einer Erkrankung leiden, die die Resorption von Capecitabin oder IMP (Prüfpräparat) beeinträchtigen kann
- Jeder Hinweis auf eine schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankung, aktive Infektion, aktive Blutungsneigung oder Nierentransplantation, einschließlich aller Patienten, von denen bekannt ist, dass sie Hep B, Hep C oder HIV haben
- Mittleres QTc mit Bazetts-Korrektur > 470 ms im Screening-EKG oder familiäres Long-QT-Syndrom in der Anamnese
EXC-KRITERIEN (AZD6244 Kohorten)
- KRAS (Kirsten ras sarcoma virales Onkogen) Wildtyp
- Vorbehandlung mit einem MEK-Hemmer
- Ausgangs-LVEF (linksventrikuläre Ejektionsfraktion) ≤50 %
EXC-KRITERIEN (Cediranib-Kohorten)
- Bekannte Überempfindlichkeit gegen Cediranib oder einen der sonstigen Bestandteile
- Größer als +1 Proteinurie bei zwei aufeinanderfolgenden Teststäbchen, die im Abstand von mindestens 1 Woche eingenommen wurden, es sei denn, Protein im Urin < 1,5 g in einem Zeitraum von 24 Stunden oder Protein/Kreatinin-Verhältnis < 1,5.
- Signifikante Blutung (>30 ml Blutung/Episode in den letzten 3 Monaten) oder Hämoptyse (>5 ml frisches Blut in den letzten 4 Wochen)
- APTT-Verhältnis > 1,5 x ULN
- Arterielles thromboembolisches Ereignis (einschließlich ischämischer Attacke) in den letzten 12 Monaten
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: Nicht randomisiert
- Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Experimental: AZD6244 + Capecitabin + Strahlentherapie
10 Tage Einzelwirkstoff-Dosierung von AZD6244 Dann 35 Tage Dosierung von AZD6244 in Kombination mit Standard-Radiochemotherapie
|
Dosisfindungsstudie AZD6244 Kohorte 1 – 50 mg bd AZD6244 Kohorte 2 – 75 mg bd Kapselform, gegeben für 10 Tage als Monotherapie, dann für 35 Tage in Kombination mit einer Standard-Radiochemotherapie |
Experimental: Cediranib + Capecitabin + Strahlentherapie
10 Tage Monotherapie mit Cediranib (AZD2171), dann 35 Tage AZD2171 in Kombination mit Standard-Radiochemotherapie
|
10 Tage Monotherapie mit Cediranib, dann 35 Tage in Kombination mit Standard-Radiochemotherapie AZD2171 Kohorte 1 – 15 mg einmal täglich AZD2171 Kohorte 2 – 20 mg einmal täglich AZD2171 Kohorte 3 – 30 mg einmal täglich Orale Tabletten
Andere Namen:
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Zeitfenster |
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Bestimmung der MTD (maximal tolerierte Dosis) von AZD6244 oder AZD2171 in Kombination mit präoperativem Capecitabin und Strahlentherapie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Rektumkarzinom.
Zeitfenster: Zum Zeitpunkt der Operation (10-12 Wochen nach der Behandlung)
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Zum Zeitpunkt der Operation (10-12 Wochen nach der Behandlung)
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Toxizität Grad 3 oder 4
Zeitfenster: Bis zum Zeitpunkt der Operation und Langzeitwirkungen für 3 Jahre nach der Behandlung überwacht
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Bis zum Zeitpunkt der Operation und Langzeitwirkungen für 3 Jahre nach der Behandlung überwacht
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Strahlentherapie-Compliance
Zeitfenster: für die 5-wöchige Radiochemotherapie
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für die 5-wöchige Radiochemotherapie
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MRI (Magnetic Resonance Imaging) Ansprechrate
Zeitfenster: 8 Wochen nach der Radiochemotherapie – zum Zeitpunkt der MRT-Untersuchung
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8 Wochen nach der Radiochemotherapie – zum Zeitpunkt der MRT-Untersuchung
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Histologisch gesicherte R0-Resektionsrate
Zeitfenster: 10–12 Wochen nach der Radiochemotherapie – zum Zeitpunkt der Operation
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10–12 Wochen nach der Radiochemotherapie – zum Zeitpunkt der Operation
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Pathologische vollständige Remission (pCR)
Zeitfenster: 10–12 Wochen nach der Radiochemotherapie – zum Zeitpunkt der Operation
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10–12 Wochen nach der Radiochemotherapie – zum Zeitpunkt der Operation
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Morbidität - postoperativ und langfristig
Zeitfenster: 3 Jahre nach Radiochemotherapie
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3 Jahre nach Radiochemotherapie
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Erforschung biologischer und radiologischer Reaktions- oder Toxizitätsmarker
Zeitfenster: Verschiedene Zeitpunkte bis zum Zeitpunkt der Operation
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Gewebeproben – aus diagnostischer Probe, Biopsie 6–8 Tage nach dem Einzelwirkstoff AZD6244/Cediranib und Resektionsprobe aus der Operation. Blutproben – Screening, Wochen 1, 3 und 5 während der Radiochemotherapie und 8 Wochen nach der Radiochemotherapie. FLT-PET-Scans – nur Patienten in AZD6244-Kohorten – beim Screening, nach 10 Tagen Gabe mit dem Einzelwirkstoff AZD6244 und 2 Wochen nach der Radiochemotherapie DCE-MRI-Scans – Patienten in beiden Gruppen – beim Screening, nach 10 Tagen Gabe mit dem Einzelwirkstoff AZD6244 /Cediranib und 2 Wochen nach der Radiochemotherapie |
Verschiedene Zeitpunkte bis zum Zeitpunkt der Operation
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Mitarbeiter und Ermittler
Ermittler
- Hauptermittler: Mark P Saunders, MBBS, The Christie NHS Foundation Trust
Publikationen und hilfreiche Links
Nützliche Links
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss (Tatsächlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Schätzen)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
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- Neubildungen nach Standort
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- Kolorektale Neubildungen
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- Antineoplastische Mittel
- Proteinkinase-Inhibitoren
- Cediranib
Andere Studien-ID-Nummern
- 09_DOG03_184
- 2009-016524-31 (EudraCT-Nummer)
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