Optimiser l'induction de l'ovulation chez la mauvaise répondeuse

1. Titre du protocole :

   Optimisation de l'induction de l'ovulation chez la mauvaise répondeuse : un essai contrôlé randomisé de l'œstradiol en phase lutéale par rapport à la pilule contraceptive orale combinée (COCP) sur la morphologie ovarienne et les biomarqueurs avant l'induction de l'ovulation

2. But de l'étude:

   Chez les femmes subissant une induction de l'ovulation qui présentent un risque élevé de mauvaise réponse, nous émettons l'hypothèse que :

   Hypothèse nulle : Le diamètre folliculaire moyen et le coefficient de variation entre les follicules chez les patients recevant une COCP lutéale sont statistiquement égaux aux diamètres folliculaires et au coefficient de variation entre les follicules chez les patients recevant de l'estradiol. Pour tester cette hypothèse, les objectifs spécifiques de la présente proposition sont :

   Objectif 1 : Comparer l'effet de l'œstradiol lutéal et du prétraitement COCP sur la synchronisation folliculaire. Le diamètre folliculaire moyen et le coefficient de variation entre les mesures des follicules seront calculés au jour 3 du cycle avant et pendant le traitement.

   Objectif 2 : Comparer l'effet de l'œstradiol lutéal et du prétraitement COCP sur le recrutement folliculaire. Les marqueurs de recrutement des follicules seront mesurés le jour du cycle 3 avant et pendant le cycle de traitement. Les marqueurs de recrutement folliculaire précédemment identifiés qui sont positivement corrélés au recrutement folliculaire comprennent : le nombre de follicules antraux (AFC), l'AMH et l'androstènedione.

   Objectif 3 : Comparer l'efficacité de l'estradiol lutéal et du COCP. Le nombre de follicules matures supérieurs ou égaux à 14 mm le jour de l'hCG et les résultats de la grossesse seront enregistrés.

   Les deux groupes de traitement sont :

   • Groupe 1 : administration d'œstradiol lutéal avant la gestion de l'induction de l'ovulation par le médecin traitant de la patiente.
   • Groupe 2 : administration de COCP pendant un mois avant la gestion de l'induction de l'ovulation par le médecin traitant de la patiente.

   À la fin, nous aurons comparé la réponse ovarienne folliculaire et biochimique à l'œstradiol lutéal et aux COCP chez les mauvaises répondeuses subissant une induction de l'ovulation. Les implications futures de cette étude sont le développement de stratégies cliniques pour le traitement des patients à haut risque de mauvaise réponse.

3. Contexte et signification :

   Dix pour cent de la population des États-Unis, 6,2 millions de femmes et leurs partenaires, ont signalé l'infertilité dans l'enquête nationale de 1995 sur la croissance de la famille. Le nombre de couples touchés par l'infertilité devrait passer à 6,5 millions d'ici 2025.' Parmi les femmes cherchant un traitement contre l'infertilité, un sous-ensemble sera classé comme mauvais répondeurs en raison d'une mauvaise réponse ovarienne au traitement. Bien que la définition d'une mauvaise réponse au traitement ne soit pas normalisée, des études estiment que 4 à 26 % des patients sous traitement sont touchés.2 La proportion de femmes classées comme mauvaises répondeuses peut augmenter car davantage de femmes retardent la fécondité jusqu'à un âge de fécondité réduite en raison de la baisse de la réserve ovarienne. Il est donc impératif de mettre en place des traitements efficaces pour les mauvais répondeurs.

   L'objectif principal de l'induction de l'ovulation chez les patientes infertiles ayant des cycles menstruels réguliers est d'obtenir deux à trois follicules synchrones matures afin de maximiser les chances de grossesse et de minimiser le risque de syndrome d'hyperstimulation ovarienne. Les mauvais répondeurs, par définition, ont moins de chances d'avoir un recrutement folliculaire suffisant. Un recrutement moindre peut être aggravé par une asynchronie folliculaire qui nécessite l'administration de gonadotrophine chorionique humaine (hCG) basée sur des follicules plus gros lorsque les follicules plus petits en retard sont moins susceptibles d'être matures. La dyssynchronie folliculaire peut être aggravée par l'augmentation de l'hormone folliculo-stimulante (FSH) dans la phase lutéale.

   Fanchin et al ont démontré que l'administration d'œstradiol lutéal supprime l'augmentation de la FSH lutéale, réduit la taille du follicule antral et synchronise la cohorte folliculaire.3,4,5,6 Il a été démontré que l'administration d'œstradiol lutéal et d'antagonistes de la GnRH avant l'hyperstimulation ovarienne contrôlée pour la fécondation in vitro (FIV) diminue le taux d'annulation, augmente le nombre moyen d'ovocytes récupérés et améliore les taux de fécondation chez les mauvais répondeurs (étude rétrospective utilisant des témoins historiques présentés sous forme de résumé ).7 L'œstradiol a également été utilisé chez des patientes atteintes d'aménorrhée hypergonadotrophique pour supprimer les niveaux élevés de LH et de FSH endogènes avant la stimulation avec des gonadotrophines exogènes avec un succès modeste pour obtenir l'ovulation et, dans de rares cas, une grossesse.8

   Les pilules contraceptives orales combinées (COCP) administrées avant l'induction de l'ovulation dans la FIV augmentent le nombre d'ovocytes récupérés et suppriment la formation de kystes.9,10,11 Dans une petite étude portant sur de mauvaises répondeuses subissant une hyperstimulation ovarienne contrôlée pour la FIV, le prétraitement avec des COCP était associé à des taux de grossesse accrus par rapport au prétraitement avec un agoniste de l'hormone de libération des gonadotrophines en phase lutéale (GnRH-a), en phase folliculaire GnRH-a et à l'absence de prétraitement.12 Les COCP avant l'induction de l'ovulation avec des microdoses de GnRHa et de gonadotrophines améliorent la réactivité ovarienne chez les mauvais répondeurs, ce qui entraîne des niveaux de pic d'œstradiol (E2) plus élevés, des follicules plus matures et un plus grand nombre d'ovocytes récupérés par rapport à la régulation négative traditionnelle de la GnRH-a lutéale suivie d'une stimulation des gonadotrophines .13 L'administration folliculaire de GnRH-a libère des gonadotrophines endogènes produisant un effet « flare » de gonadotrophines. Un "microdosage" plus petit et plus fréquent de GnRH-a minimise la suppression endogène de la FSH tout en prévenant les poussées prématurées d'hormone lutéinisante (LH). Un prétraitement contraceptif oral empêche la formation d'un corps jaune qui pourrait produire prématurément de la progestérone pendant la poussée. Il a été démontré que ce protocole avec l'ajout d'hormone de croissance (GH) produit un taux de grossesse en cours (PR) de 50 % lorsqu'il est utilisé chez des patientes qui ont déjà eu des cycles d'induction de l'ovulation en utilisant la suppression de la GnRH-a en phase lutéale suivie de gonadotrophines exogènes et de GH annulées en raison à une mauvaise réponse.14

   Bien que les COCP et l'estradiol lutéal suppriment l'augmentation lutéale de la FSH et synchronisent les follicules, ils n'ont pas été comparés les uns aux autres. Les COCP, avec un progestatif en plus de l'œstrogène, peuvent permettre une meilleure suppression de la FSH lutéale que l'œstradiol et entraîner une meilleure synchronisation des follicules. Cependant, les COCP ont été utilisés pour diminuer la réactivité ovarienne chez les patientes atteintes du syndrome des ovaires polykystiques qui présentent un risque accru de syndrome d'hyperstimulation ovarienne.15 Par conséquent, les COCP peuvent supprimer la réactivité ovarienne plus que l'estradiol lutéal, un effet indésirable dans la population de mauvais répondeurs. Un mécanisme potentiel pour une plus grande suppression ovarienne avec les COCP peut être la diminution de l'androstènedione, un marqueur qui s'est avéré positivement corrélé avec le nombre total et mature d'ovocytes obtenus pendant la FIV, 16 suite à l'augmentation induite par les COCP de la globuline liant les hormones sexuelles.

   Les marqueurs de recrutement folliculaire précédemment identifiés comprennent le nombre de follicules antraux (AFC) et l'androstènedione qui sont positivement corrélés au recrutement folliculaire.16 L'AFC est un prédicteur reproductible du recrutement folliculaire dont il a été démontré qu'il est positivement corrélé au nombre d'ovocytes récupérés et au résultat de la grossesse par FIV.18,19, 20 Les mesures de l'AFC sont stables tout au long du cycle ovarien et avant et après la régulation négative de la GnRH.21

   L'AMH peut servir de biomarqueur pour la quantité et la qualité des follicules puisque l'AMH sérique et intrafolliculaire est positivement corrélée avec l'AFC et le nombre d'ovules récupérés pendant la FIV.22 L'augmentation de l'AMH mi-lutéale peut refléter le développement du follicule lutéal ; 23 l'œstradiol et le COCP peuvent affecter le développement du follicule lutéal. Par conséquent, les taux d'AMH CD3 avant et après le traitement seront d'un grand intérêt. L'AMH présente également une reproductibilité supérieure d'un cycle à l'autre par rapport à la FSH, à l'E2 et à l'inhibine Band AFC.24

4. Conception et procédures :

L'étude est un essai contrôlé randomisé.

Évaluation de prétraitement

Études de base précédant l'induction de l'ovulation :

Jour 3 du cycle FSH, inhibine B, œstradiol, androstènedione, AMH et AFC seront effectués le cycle d'OCP ou de prétraitement lutéal et le cycle d'induction de l'ovulation.

Échographie transvaginale :

• La morphologie et les dimensions des ovaires seront obtenues à l'aide d'une échographie à sonde vaginale. Toutes les échographies de l'étude seront enregistrées et lues par un seul investigateur (dans chaque centre) en aveugle du groupe de traitement des patients.

• Le volume ovarien sera calculé à l'aide de la formule d'un ellipsoïde allongé (0,5237xD1xD2xD3 ; D1, D2 et D3 sont respectivement les diamètres antéropostérieur et transversal maximaux longitudinaux).
• Le volume ovarien sera également calculé à l'aide du progiciel GE VOCAL (calcul de volume) sur l'échographe Voluson.
• Les follicules antraux seront comptés, mesurés en deux dimensions et moyennés.

Prise de sang :

• Des échantillons de sang seront utilisés pour mesurer la FSH, l'inhibine B, l'estradiol, l'androstènedione, l'AMH et la progestérone pendant le cycle précédant et suivant la stimulation ovarienne.
• L'œstradiol, la FSH, la progestérone, l'inhibine B, l'androstènedione et l'AMH seront transportés, stockés et mesurés par lots au laboratoire de recherche de l'Université Emory du Dr Sarah Berga, au Duke Fertility Center ou au laboratoire principal de l'hôpital Duke Unievrsity.

Enregistrement/Randomisation

La randomisation des blocs se produira par algorithme informatique en deux groupes :

• Groupe 1 : œstradiol lutéal
• Groupe 2 : COCP

Thérapie

1. Stimulation ovarienne pour l'induction de l'ovulation :

   Groupe 1 : œstradiol lutéal • À partir du 20e jour du cycle, deux timbres transdermiques d'œstradiol à 0,1 mg/j seront appliqués tous les deux jours jusqu'au 2e jour du cycle.

   • Les patients se présenteront pour une échographie de référence, une mesure de l'AFC, de la FSH, de l'inhibine B, de l'estradiol, de la progestérone, de l'androstènedione et de l'AMH le troisième jour du cycle.
   • À partir du jour 3 du cycle, la stimulation ovarienne commencera. Le protocole de traitement pour l'induction de l'ovulation sera déterminé par le médecin traitant de la patiente et le clinicien surveillant le cycle.

   Groupe 2 : Contraceptif oral combiné

   • Les patientes commenceront l'administration de COCP le premier jour du cycle avant la stimulation ovarienne.

   • Les patients se présenteront pour une échographie de référence, une mesure de l'AFC, de la FSH, de l'inhibine B, de l'estradiol, de la progestérone, de l'androstènedione et de l'AMH le jour 3 du cycle.

   • À partir du jour 3 du cycle, la stimulation ovarienne commencera. Le protocole de traitement pour l'induction de l'ovulation sera déterminé par le médecin traitant de la patiente et le clinicien surveillant le cycle.

   Tous les participants seront surveillés par les niveaux sériques d'E2 et TVUS tels que déterminés par le médecin principal du patient pour évaluer l'augmentation des niveaux d'œstrogènes circulants et la maturation folliculaire. Les follicules seront mesurés en deux dimensions et la moyenne enregistrée.

2. Le mode de déclenchement de l'ovulation et l'IIU ou la FIV seront à la discrétion du médecin traitant de la patiente et du clinicien surveillant le cycle.

   Évaluation des patients

   Les patients reviendront 14 jours après l'IIU ou la FIV pour un test de bêta-hCG sérique. En cas de test de grossesse négatif, les patientes auront la possibilité de passer à l'autre groupe de traitement.

   Collecte de données

   Informations cliniques/Éléments de données cliniques :

   • Âge

   • Diagnostics d'infertilité

   • Dates antérieures et détails des traitements de l'infertilité et résultats

   • Caractéristiques du cycle antérieur : nombre et dimensions des follicules antraux (AFC), volume ovarien, FSH, inhibine A, E2, progestérone, androstènedione et AMH avant et pendant le traitement

   • Pic E2

   • Résultat : diamètre folliculaire moyen et coefficient de variation entre les follicules au jour 3 du cycle avant et pendant le traitement

   • Nombre de follicules matures supérieur ou égal à 14 mm le jour de l'hCG

   • Résultat β-hCG

5. Sélection des sujets :

L'Emory Reproductive Center (ERC) et le Duke Fertility Center (DFC) sont des centres de technologie de procréation assistée proposant l'induction de l'ovulation, la FIV, la micromanipulation des gamètes et la cryoconservation des embryons. Entre les deux centres, environ 250 à 300 cycles stimulés sont complétés chaque année. Pendant que l'étude est ouverte, toutes les femmes à risque de mauvaise réponse à l'induction de l'ovulation dans les deux centres se verront offrir la participation de l'IP, du co-IP, du co-investigateur ou de l'infirmière de recherche coordinatrice.

Critère d'intégration:

• Nombre de follicules antraux < 8
• Hormone antimullérienne (AMH)
• Hormone folliculo-stimulante (FSH)> 10
• Antécédents de dyssynchronie folliculaire ou de mauvaise réponse

Critère d'exclusion:

• Ménopause

• FSH > 40
• Âge > 50

• Contre-indication à l'estradiol ou au COCP (y compris maladie cardiovasculaire préexistante, thrombophilie familiale (facteur V Leiden), hypercholestérolémie sévère, fumeuse de plus de 35 ans) Induction de l'ovulation pendant le mois de traitement à l'estradiol

  6. Sujet Recrutement & Rémunération :

Veuillez consulter la section #5. Il n'y aura pas d'indemnisation du patient.

7. Processus de consentement :

Un consentement éclairé écrit approuvé par l'IRB sera obtenu de chaque sujet à l'entrée dans l'étude ; les éléments du consentement éclairé comprendront : (a) demander au sujet d'examiner le formulaire de consentement à l'étude ; (b) demander au(x) investigateur(s) ou au personnel de l'étude de rencontrer le sujet pour examiner le consentement, confirmer la compréhension et répondre aux questions ; et (c) une fois que le ou les enquêteurs ou le personnel de l'étude sont convaincus que le protocole est compris et qu'il y a accord pour participer, faire signer le consentement en présence d'un témoin. La participante potentielle aura jusqu'au début de son premier cycle stimulé pour décider si elle participe ou non à l'étude. Le consentement sera discuté et signé en personne au Emory Reproductive Center ou au Duke Fertility Center. Le processus de consentement, tel que décrit ci-dessus, se déroulera dans des salles de consultation privées. Il n'y a pas de temps minimum ou maximum pour le processus de consentement. Le processus de consentement est considéré comme terminé lorsque la participante verbalise sa compréhension, déclare qu'elle n'a plus de questions et signe les formulaires de consentement. Le PI, le co-PI, les co-investigateurs et l'infirmière de recherche coordinatrice seront facilement disponibles par téléphone ou en personne à l'ERC et/ou au DFC pour répondre aux questions concernant le consentement. Afin de réduire la coercition potentielle et l'influence perçue par le personnel de l'étude, les détails de l'étude et les formulaires de consentement seront discutés de manière concrète et cohérente. Seuls les patients qui parlent et lisent l'anglais seront admis dans l'étude.

8. Capacité du sujet à donner un consentement juridiquement valable :

Seuls les patients ayant la capacité de donner un consentement juridiquement valable seront inclus dans l'étude.

9. Interventions de l'étude :

Veuillez consulter la section #4.

10. Évaluation des risques/avantages :

Les traitements utilisés dans cette étude ont été étudiés individuellement et sont utilisés en pratique clinique. Notre objectif est de voir lequel est le meilleur. Par conséquent, les risques de cette étude sont les mêmes que le risque d'induction de l'ovulation auquel les sujets seront exposés, qu'ils soient inclus dans l'étude ou non.

11. Frais pour le sujet :

Il n'y a pas de coût supplémentaire pour le sujet au-delà des frais réguliers évalués pour l'ART.

12. Analyse des données et considérations statistiques :

Le coefficient de variation sera utilisé pour évaluer l'écart de taille folliculaire par la formule suivante : Coefficient de variation = 100 * Écart type / moyenne de l'ensemble

Taille de l'échantillon

Nous prévoyons qu'une différence de 1,2 mm entre la taille folliculaire moyenne avant et après les PCOC sera cliniquement significative. Ceci est basé sur des observations de Fanchin dans lesquelles les femmes traitées avec de l'estradiol lutéal présentaient une diminution de la taille folliculaire moyenne au jour 3 de 1,2 mm qui était associée à une diminution significative du coefficient de variation entre les follicules et une augmentation du nombre de follicules matures> 16 mm le jour de l'administration de l'hCG.

Pouvoir de détecter une différence entre les groupes Nombre de cycles/groupe pour démontrer l'équivalence COCP Nombre de cycles/groupe pour démontrer la supériorité COCP 80 % 7 25 85 % 7 29 90 % 9 33 95 % 11 41

Pour détecter l'équivalence du COCP à l'estradiol lutéal avec une puissance de 90 % à un alpha de 0,05 en supposant un taux d'attrition de 10 %, nous inscrirons des femmes dans chaque groupe d'étude afin d'atteindre le nombre final de 10 cycles par groupe de traitement. Nous supposons qu'une diminution supplémentaire de 50 % de la taille folliculaire prouverait la supériorité du COCP. Pour détecter la supériorité du COCP sur l'estradiol lutéal avec une puissance de 80 % à un alpha de 0,05 en supposant un taux d'attrition de 10 %, nous inscrirons des femmes dans chaque groupe d'étude afin d'atteindre un nombre final de 28 cycles par groupe de traitement. Seuls les cycles de traitement nouvellement lancés seront inclus ; seul le premier cycle de passage des patients à l'autre groupe de traitement comptera pour cet objectif de recrutement. Le deuxième cycle croisé sera comparé au sein du patient.

µ1-µ 2 = 4,9 - 3,7 mm = 1,2 (µ1-µ 2)2 = 1,44 (équivalence COCP) µ1-µ 2 = 1,8 - 1,2 mm = 0,6 (µ1-µ 2)2 = 0,36 (supériorité COCP) SD = á=0,75 á2 = 0,5625 2 á2 = 1,125 α = 0,05 Zα = 1,96 (test bilatéral) β = 0,20 1- β = 0,80 Z β = 0,84 (unilatéral) (Zα +Zβ)2= 7,84 β =0,15 1- β = 0,85 Z β = 1,03 (unilatéral) (Zα +Zβ) 2= 8,94 β = 0,10 1- β = 0,90 Z β = 1,28 (unilatéral) (Zα +Zβ) 2= 10,498 β = 0,05 1- β = 0,95 Z β = 1,645 (unilatéral) (Zα +Zβ) 2 =12,996

Calcul : n= (Zα +Zβ)2* 2(á2) / (µ1-µ 2)2

Méthodes d'analyse

L'analyse du chi carré sera utilisée pour comparer les variables catégorielles entre les groupes de traitement. Le test t de Student sera utilisé pour comparer les mesures moyennes des follicules entre les groupes de traitement.

13. Surveillance des données et de la sécurité :

Déclaration d'adhésion et de surveillance : le plan de surveillance de la sécurité des données (DSMP) décrit ci-dessous respectera le protocole approuvé par l'IRB à la fois à la Emory University School of Medicine et à la Duke University School of Medicine. Le chercheur principal (PI) examinera tous les formulaires de collecte de données au moins une fois par an pour vérifier l'exhaustivité et l'exactitude des données ainsi que la conformité au protocole. Le PI examinera ce protocole de manière continue pour la sécurité des sujets et inclura les résultats de l'examen dans les rapports d'avancement annuels soumis à la CISR. Les événements indésirables et les événements indésirables graves seront également examinés chaque semaine par le PI.

Surveillance des patients : réalisée par le P.I., le Co-P.I. et/ou co-chercheurs.

Examen des données sur la sécurité des patients, procédures de surveillance/surveillance : tous les événements indésirables (EI) seront classés en fonction de leur attribution (non liés au protocole, ou éventuellement, probablement ou certainement liés au protocole). Tout EI signalé à l'IP ou à ses associés de recherche désignés par un sujet de l'étude ou par le personnel médical prenant soin du sujet et qui répond aux critères sera documenté comme tel.

Les événements indésirables graves (EIG) sont prédéfinis comme toute expérience qui suggère un danger significatif, comme les événements qui : a) sont mortels, b) mettent la vie en danger, c) entraînent une invalidité permanente, d) nécessitent une hospitalisation ou e) impliquent cancer, une anomalie congénitale ou une surdose de drogue.

Tout EI sera signalé à la CISR à Emory et Duke dans les 24 à 48 heures suivant l'événement. Les directives standard de rapport Emory et Duke IRB pour les rapports AE et SAE seront suivies. Les enquêteurs et le personnel évalueront les SAE en étroite coordination avec l'Emory and Duke IRB.

Les événements indésirables attendus sont détaillés dans le formulaire de consentement et comprennent les éléments suivants : effets secondaires de l'œstradiol et des pilules contraceptives orales combinées (hémorragies intermenstruelles, nausées, maux de tête, dépression, sensibilité des seins, variations de la pression artérielle et augmentation du risque de coagulation du sang) ; risques d'induction de l'ovulation (naissance multiple, syndrome d'hyperstimulation ovarienne, développement de kystes ovariens, échec de grossesse); les risques de naissances multiples et de syndrome d'hyperstimulation ovarienne sont moindres chez les mauvais répondeurs quel que soit le traitement utilisé ; le risque de ne pas obtenir de grossesse est plus élevé chez les mauvais répondeurs, quel que soit le traitement utilisé.

Procédures de minimisation des risques : Une surveillance avec des échographies en série et des analyses de sang sera utilisée pour minimiser les risques.

Plans de transmission des actions de suspension temporaire ou permanente : Toute action nécessitant une suspension temporaire ou permanente de l'étude sera transmise à l'Emory and Duke IRB et, le cas échéant, à la FDA et aux National Institutes of Health.

Plans pour assurer l'exactitude des données et le respect du protocole en matière de sécurité humaine : les plans détaillés ci-dessus doivent garantir l'exactitude des données et le respect du protocole en matière de sécurité humaine. Il s'agit notamment de la gestion informatisée de la base de données et de la surveillance et de la communication de la CISR. Ce plan, ainsi que la surveillance proposée par l'IRB, devraient être suffisants sans l'ajout de membres du corps professoral pour constituer un DSMB.

14. Vie privée, stockage des données et confidentialité :

Toutes les informations et le matériel seront obtenus à des fins de recherche uniquement et les données seront conservées dans la plus stricte confidentialité. La confidentialité sera assurée par l'utilisation de codes de sujet plutôt que d'identifiants personnels. La base de données de l'étude sera sécurisée et les informations ne seront saisies qu'à l'aide de codes d'identification de sujet plutôt que d'identifiants personnels. La communication électronique n'impliquera que des informations codées et non identifiables. Tous les rapports d'événements indésirables et les résumés annuels n'incluront pas de matériel permettant d'identifier le sujet.