Optimering af ægløsningsinduktion hos den dårlige responder

1. Protokoltitel:

   Optimering af ægløsningsinduktion hos den dårlige responder: et randomiseret kontrolleret forsøg med lutealfase østradiol vers kombineret oral p-pille (COCP) om ovariemorfologi og biomarkører før ægløsningsinduktion

2. Formålet med undersøgelsen:

   Hos kvinder, der gennemgår ægløsningsinduktion, og som har høj risiko for dårlig respons, antager vi, at:

   Nulhypotese: Gennemsnitlig follikulær diameter og variationskoefficient mellem follikler hos patienter, der får luteal COCP, er statistisk lig med follikulær diameter og variationskoefficient mellem follikler hos patienter, der får østradiol. For at teste denne hypotese er de specifikke mål med nærværende forslag:

   Mål 1: Sammenlign effekten af ​​luteal østradiol og COCP-forbehandling på follikelsynkronisering. Gennemsnitlig follikeldiameter og variationskoefficienten mellem follikelmålinger vil blive beregnet på cyklusdag 3 cyklussen før og under behandlingen.

   Mål 2: Sammenlign effekten af ​​luteal østradiol og COCP-forbehandling på follikelrekruttering. Markører for follikelrekruttering vil blive målt på cyklusdag 3 før og under behandlingscyklussen. Tidligere identificerede markører for follikelrekruttering, der positivt korrelerer med follikelrekruttering, omfatter: antral follikeltælling (AFC), AMH og androstenedion.

   Mål 3: Sammenlign effekten af ​​luteal østradiol og COCP. Antallet af modne follikler større end eller lig med 14 mm på dagen for hCG og graviditetsresultater vil blive registreret.

   De to behandlingsgrupper er:

   • Gruppe 1: Luteal østradioladministration før ægløsningsinduktionsbehandling pr. patientens primære læge.
   • Gruppe 2: COCP-administration i en måned før ægløsningsinduktionsbehandling pr. patientens primære læge.

   Efter afslutningen vil vi have sammenlignet follikulær og biokemisk ovarierespons på luteal østradiol og COCP'er hos dårlige respondere, der gennemgår ægløsningsinduktion. De fremtidige implikationer af denne undersøgelse er udvikling af kliniske strategier til behandling af patienter med høj risiko for dårlig respons.

3. Baggrund og betydning:

   Ti procent af USA's befolkning, 6,2 millioner kvinder og deres partnere, rapporterede infertilitet i 1995 National Survey of Family Growth. Antallet af par, der er ramt af infertilitet, forventes at stige til 6,5 millioner i år 2025.' Blandt kvinder, der søger infertilitetsbehandling, vil en undergruppe blive klassificeret som dårlige respondere på grund af dårlig ovarierespons på behandlingen. Selvom definitionen af ​​dårlig respons på behandling ikke er standardiseret, estimerer undersøgelser, at 4-26 % af de patienter, der gennemgår behandling, er berørt.2 Andelen af ​​kvinder, der er klassificeret som dårlige respondere, kan stige, efterhånden som flere kvinder udsætter fertiliteten indtil en alder med nedsat frugtbarhed på grund af faldende ovariereserve. Det er derfor bydende nødvendigt at etablere effektive behandlinger for dårlige respondere.

   Hovedmålet med ægløsningsinduktion hos infertile patienter med regelmæssig menstruationscyklus er at opnå to til tre modne synkrone follikler for at maksimere chancen for graviditet og minimere risikoen for ovariehyperstimuleringssyndrom. Dårlige respondere har per definition en lavere sandsynlighed for tilstrækkelig follikulær rekruttering. Mindre rekruttering kan forværres af follikulær dysynkroni, der nødvendiggør administration af humant choriongonadotropin (hCG) baseret på større follikler, når efterslæbende mindre follikler er mindre tilbøjelige til at være modne. Follikulær dysynkroni kan forværres af stigningen i follikelstimulerende hormon (FSH) i lutealfasen.

   Fanchin et al har påvist, at luteal østradiol-administration undertrykker luteal FSH-stigning, reducerer antral follikelstørrelse og synkroniserer den follikulære kohorte.3,4,5,6 Luteal østradiol og GnRH-antagonistadministration forud for kontrolleret ovariehyperstimulering til in vitro fertilisering (IVF) har vist sig at reducere annulleringshastigheden, øge det gennemsnitlige antal oocytter, der hentes, og forbedre befrugtningsraterne hos dårlige respondere (retrospektiv undersøgelse ved hjælp af historiske kontroller præsenteret i abstrakt form ).7 Østradiol er også blevet brugt til patienter med hypergonadotrofisk amenoré for at undertrykke forhøjet endogent LH og FSH før stimulering med eksogene gonadotropiner med beskeden succes med at opnå ægløsning og i sjældne tilfælde graviditet.8

   Kombinerede p-piller (COCP'er) administreret før ægløsningsinduktion i IVF øger antallet af udvundne oocytter og undertrykker cystedannelse.9,10,11 I en lille undersøgelse af dårlige respondere, der gennemgår kontrolleret ovariehyperstimulering til IVF, var forbehandling med COCP'er forbundet med øgede graviditetsrater sammenlignet med forbehandling med lutealfase gonadotropinfrigørende hormonagonist (GnRH-a), follikulær fase GnRH-a og ingen forbehandling.12 COCP'er før ægløsningsinduktion med mikrodoser af GnRHa og gonadotropiner øger ovarierespons hos dårlige respondere, hvilket resulterer i højere peak estradiol (E2) niveauer, mere modne follikler og større antal udvundne oocytter sammenlignet med traditionel luteal GnRH-a nedregulering efterfulgt af gonadotropin stimulering .13 Follikulær GnRH-a-administration frigiver endogene gonadotropiner, der producerer en gonadotropin-"opblussen"-effekt. Mindre, hyppigere "mikrodosering" af GnRH-a minimerer endogen FSH-undertrykkelse, samtidig med at præmature luteiniserende hormon (LH)-stigninger forhindres. Oral svangerskabsforebyggende forbehandling forhindrer dannelsen af ​​en corpus luteum, der kan producere progesteron for tidligt under opblussen. Denne protokol med tilsætning af væksthormon (GH) har vist sig at give en 50% vedvarende graviditetsrate (PR), når den anvendes til patienter, der havde tidligere ægløsningsinduktionscyklusser ved hjælp af lutealfase GnRH-a-undertrykkelse efterfulgt af eksogene gonadotropiner og GH annulleret pga. til dårlig respons.14

   Mens både COCP'er og luteal østradiol undertrykker den luteale stigning i FSH og synkroniserer follikler, er de ikke blevet sammenlignet med hinanden. COCP'er, med gestagen ud over østrogen, kan opnå bedre suppression af luteal FSH end østradiol og resultere i bedre synkronisering af folliklerne. COCP'er er imidlertid blevet brugt til at reducere ovarierespons hos patienter med polycystisk ovariesyndrom, som har øget risiko for ovariehyperstimuleringssyndrom.15 Derfor kan COCP'er undertrykke æggestokkenes reaktionsevne mere end luteal østradiol, en uønsket effekt i den dårlige responderende befolkning. En potentiel mekanisme for større ovarieundertrykkelse med COCP'er kan være faldet i androstenedion, en markør, der har vist sig at være positivt korreleret med det totale og modne oocyttal opnået under IVF, 16 efter den COCP-inducerede stigning i kønshormonbindende globulin.

   Tidligere identificerede markører for follikelrekruttering omfatter antral follikeltal (AFC) og androstenedion, som korrelerer positivt med follikelrekruttering.16 AFC er en reproducerbar prædiktor for follikulær rekruttering, som har vist sig at korrelere positivt med antallet af udvundne oocytter og IVF-graviditetsresultatet.18,19, 20 AFC-målinger er stabile gennem hele ovariecyklussen og før og efter GnRH-nedregulering.21

   AMH kan tjene som en biomarkør for både follikelkvantitet og kvalitet, da både serum og intrafollikulær AMH korrelerer positivt med AFC og antallet af æg, der er hentet under IVF.22 Den mid-luteale AMH-stigning kan afspejle luteal follikeludvikling;23 både østradiol og COCP kan påvirke luteal follikeludvikling, derfor vil CD3 AMH-niveauer før og efter behandling være af stor interesse. AMH udviser også overlegen cyklus til cyklus reproducerbarhed sammenlignet med FSH, E2, inhibin Band AFC.24

4. Design og procedurer:

Studiet er et randomiseret kontrolleret forsøg.

Evaluering af forbehandling

Baseline undersøgelser forud for ægløsningsinduktion:

Cyklus dag 3 FSH, inhibin B, estradiol, androstenedion, AMH og AFC vil blive udført i cyklussen af ​​OCP eller luteal forbehandling og cyklus med ægløsningsinduktion.

Transvaginal ultralyd:

• Ovariemorfologi og -dimensioner vil blive opnået ved hjælp af en vaginal sonde-ultralyd. Alle undersøgelsesultralyd vil blive optaget og aflæst af en enkelt investigator (ved hvert center) blindet for patientbehandlingsgruppen.

• Ovarievolumen vil blive beregnet ved hjælp af formlen for en prolat ellipsoide (0,5237xD1xD2xD3; D1, D2 og D3 er henholdsvis de maksimale langsgående anteroposteriore og tværgående diametre).
• Ovarievolumen vil også blive beregnet ved hjælp af VOCAL (volumenberegning) GE-softwarepakken på Volusons ultralydsmaskine.
• Antralfollikler vil blive talt, målt i to dimensioner og gennemsnittet.

Blodprøvetagning:

• Blodprøver vil blive brugt til at måle FSH, inhibin B, østradiol, androstenedion, AMH og progesteron under cyklussen forud for og af ovariestimulering.
• Estradiol, FSH, progesteron, inhibin B, androstenedion og AMH vil blive transporteret til, opbevaret og målt i batches på Dr. Sarah Bergas Emory University forskningslaboratorium, Duke Fertility Center eller Duke Unievrsity Hospitals kernelaboratorium.

Registrering/Randomisering

Blokerandomisering vil ske ved computeralgoritme til to grupper:

• Gruppe 1: Luteal østradiol
• Gruppe 2: COCP

Terapi

1. Ovariestimulering til ægløsningsinduktion:

   Gruppe 1: Luteal østradiol • Fra og med cyklusdag 20 vil to 0,1 mg/d transdermalt østradiolplaster blive påsat hver anden dag indtil cyklusdag 2.

   • Patienterne vil præsentere for baseline-ultralyd, AFC, FSH, inhibin B, østradiol, progesteron, androstenedion og AMH-måling på cyklusdag 3.
   • Fra cyklusdag 3 begynder ovariestimulation. Behandlingsprotokollen for ægløsningsinduktion vil blive bestemt af patientens primære læge og klinikeren, der overvåger cyklussen.

   Gruppe 2: Kombineret oral prævention

   • Patienter vil påbegynde COCP-administration på cyklusdag et af cyklussen forud for ovariestimulering.

   • Patienterne vil præsentere for baseline-ultralyd, AFC, FSH, inhibin B, østradiol, progesteron, androstenedion og AMH-måling på cyklusdag 3.

   • Fra cyklusdag 3 vil ovariestimulation begynde. Behandlingsprotokollen for ægløsningsinduktion vil blive bestemt af patientens primære læge og klinikeren, der overvåger cyklussen.

   Alle deltagere vil blive overvåget af serum E2-niveauer og TVUS som bestemt af patientens primære læge for at vurdere stigningen i cirkulerende østrogenniveauer og follikulær modning. Follikler vil blive målt i to dimensioner, og gennemsnittet registreres.

2. Den måde, hvorpå ægløsningen udløser, og IUI eller IVF vil være efter patientens primære læges skøn og klinikeren, der overvåger cyklussen.

   Patientvurdering

   Patienterne vender tilbage 14 dage efter IUI eller IVF til serum beta hCG-testning. Ved negativ graviditetstest vil patienter få mulighed for at gå over til den anden behandlingsgruppe.

   Dataindsamling

   Kliniske oplysninger/kliniske dataelementer:

   • Alder

   • Infertilitetsdiagnoser

   • Tidligere datoer og specifikationer for infertilitetsbehandlinger og resultater

   • Karakteristika for tidligere cyklus: antal antral follikel (AFC) og dimensioner, ovarievolumen, FSH, inhibin A, E2, progesteron, androstenedion og AMH før og under behandlingen

   • Peak E2

   • Resultat: Gennemsnitlig follikeldiameter og variationskoefficienten mellem follikler på cyklusdag 3 før og under behandlingen

   • Antal modne follikler større end eller lig med 14 mm på dagen for hCG

   • β-hCG resultat

5. Valg af emner:

Emory Reproductive Center (ERC) og Duke Fertility Center (DFC) er centre for assisteret reproduktionsteknologi, der tilbyder ægløsningsinduktion, IVF, gameter-mikromanipulation og embryokryopreservation. Mellem de to centre gennemføres cirka 250-300 stimulerede cyklusser hvert år. Mens undersøgelsen er åben, vil alle kvinder med risiko for dårlig respons på ægløsningsinduktion på de to centre blive tilbudt deltagelse af PI, Co-PI, Co-Investigator eller koordinerende forskningssygeplejerske.

Inklusionskriterier:

• Antal antral follikel < 8
• Antimullerisk hormon (AMH)
• Follikelstimulerende hormon (FSH)>10
• Anamnese med follikulær dysynkroni eller dårlig respons

Ekskluderingskriterier:

• Overgangsalderen

• FSH >40
• Alder > 50

• Kontraindikation til østradiol eller COCP (inklusive allerede eksisterende kardiovaskulær sygdom, familiær trombofili (faktor V Leiden), svær hyperkolesterolæmi, ryger over 35 år) Ægløsningsinduktion i løbet af måneden med østradiolbehandling

  6. Emnerekruttering og kompensation:

Se venligst afsnit #5. Der vil ikke være nogen patientkompensation.

7. Samtykkeproces:

Et IRB-godkendt skriftligt informeret samtykke vil blive indhentet fra hvert forsøgsperson ved indgangen til undersøgelsen; elementer af informeret samtykke vil omfatte: (a) at få forsøgspersonen til at gennemgå undersøgelsessamtykkeformularen; (b) at få investigator(erne) eller undersøgelsespersonalet til at møde forsøgspersonen for at gennemgå samtykket, bekræfte forståelsen og besvare eventuelle spørgsmål; og (c) når investigator(erne) eller undersøgelsespersonalet er overbevist om, at protokollen er forstået, og at der er enighed om at deltage, efter at samtykket er underskrevet i nærværelse af et vidne. Den potentielle deltager vil have indtil begyndelsen af ​​sin første stimulerede cyklus til at beslutte, om hun deltager i undersøgelsen eller ej. Samtykket vil blive diskuteret og underskrevet personligt på Emory Reproductive Center eller Duke Fertility Center. Samtykkesprocessen, som skitseret ovenfor, vil foregå i private konsultationslokaler. Der er intet tidsminimum eller maksimum for samtykkeprocessen. Samtykkesprocessen er fastlagt til at være afsluttet, når deltageren udtrykker forståelse, erklærer, at hun ikke har yderligere spørgsmål og underskriver samtykkeformularerne. PI, Co-PI, Co-Investigators og koordinerende forskningssygeplejerske vil være let tilgængelige telefonisk eller personligt på ERC og/eller DFC for at besvare spørgsmål vedrørende samtykket. For at reducere potentiel tvang og oplevet indflydelse fra undersøgelsespersonalet, vil undersøgelsens detaljer og samtykkeerklæringer blive diskuteret på en saglig og konsekvent måde. Kun patienter, der taler og læser engelsk, vil blive optaget i undersøgelsen.

8. Emnets kapacitet til at give juridisk effektivt samtykke:

Kun patienter med kapacitet til at give et juridisk effektivt samtykke vil blive inkluderet i undersøgelsen.

9. Undersøgelsesinterventioner:

Se venligst afsnit #4.

10. Risiko/fordele vurdering:

Behandlingerne anvendt i denne undersøgelse er blevet undersøgt individuelt og anvendes i klinisk praksis. Vores mål er at se, hvilken der er bedst. Derfor er risiciene ved denne undersøgelse de samme som risikoen for ægløsningsinduktion, som forsøgspersonerne vil blive udsat for, uanset om de er optaget i undersøgelsen eller ej.

11. Omkostninger for emnet:

Der er ingen ekstra omkostninger for emnet ud over de almindelige gebyrer, der vurderes for ART.

12. Dataanalyse og statistiske overvejelser:

Variationskoefficient vil blive brugt til at evaluere follikulær størrelsesforskel ved hjælp af følgende formel: Variationskoefficient = 100 * Standardafvigelse/middelværdi af sættet

Prøvestørrelse

Vi forudser, at en forskel på 1,2 mm mellem den gennemsnitlige follikelstørrelse før og efter COCP'er vil være klinisk signifikant. Dette er baseret på observationer fra Fanchin, hvor kvinder behandlet med luteal østradiol udviste et fald i den gennemsnitlige follikelstørrelse på dag 3 på 1,2 mm, hvilket var forbundet med et signifikant fald i variationskoefficienten mellem follikler og en stigning i antallet af modne follikler >16 mm. på dagen for hCG administration.

Kraft til at detektere en forskel mellem grupper Antal cyklusser/gruppe for at demonstrere COCP-ækvivalens Antal cykler/gruppe til at demonstrere COCP-overlegenhed 80% 7 25 85% 7 29 90% 9 33 95% 11 41

At påvise ækvivalens af COCP med luteal østradiol med en styrke på 90 % ved en alfa på 0,05 forudsat en nedslidningsrate på 10 %, vil vi tilmelde kvinder i hver undersøgelsesgruppe for at opnå et endeligt antal på 10 cyklusser pr. behandlingsgruppe. Vi antager, at et yderligere fald på 50 % i follikulær størrelse vil bevise COCP-overlegenhed. For at påvise overlegenhed af COCP i forhold til luteal østradiol med en styrke på 80 % ved en alfa på 0,05 under forudsætning af 10 % nedslidningsrate, vil vi indskrive kvinder i hver undersøgelsesgruppe for at opnå et endeligt antal på 28 cyklusser pr. behandlingsgruppe. Kun nystartede behandlingscyklusser vil blive inkluderet; kun den første cyklus af patienters overgang til den anden behandlingsgruppe tæller med i dette rekrutteringsmål. Den anden overkrydsningscyklus vil blive sammenlignet inden for patienten.

µ1-µ2 = 4,9 - 3,7 mm = 1,2 (µ1-µ 2)2 = 1,44 (COCP-ækvivalens) µ1-µ2 = 1,8 - 1,2 mm = 0,6 (µ1-µ 2)2 = 0,36 (COCP-overlegenhed) b=0,75 б2 = 0,5625 2 б2 = 1,125 α = 0,05 Zα = 1,96 (2-sidet test) β = 0,20 1- β = 0,80 Z β = 0,84 (1-sidet) (β 1-sidet) (β 1-03)2= 7,8. = 0,85 Z β = 1,03 (1-sidet) (Zα +Zβ) 2= 8,94 β = 0,10 1- β = 0,90 Z β = 1,28 (1-sidet) (Zα +Zβ) 2= 10,498 β5 = 10,498 .β5 = 0,95 Z β = 1,645 (1-sidet) (Zα + Zβ) 2 = 12,996

Beregning: n= (Zα +Zβ)2* 2(б2) / (µ1-µ 2)2

Analysemetoder

Chi square analyse vil blive brugt til at sammenligne kategoriske variabler mellem behandlingsgrupper. Elevens t-test vil blive brugt til at sammenligne de gennemsnitlige follikelmålinger mellem behandlingsgrupper.

13. Data- og sikkerhedsovervågning:

Overholdelse og overvågningserklæring: Datasikkerhedsovervågningsplanen (DSMP) skitseret nedenfor vil overholde den protokol, der er godkendt af IRB på både Emory University School of Medicine og Duke University School of Medicine. Principal investigator (PI) vil gennemgå alle dataindsamlingsformularer mindst en gang om året for fuldstændighed og nøjagtighed af dataene samt protokoloverholdelse. PI vil løbende gennemgå denne protokol for emnesikkerhed og inkludere resultaterne af gennemgangen i årlige fremskridtsrapporter, der indsendes til IRB. Bivirkninger og alvorlige bivirkninger vil også blive gennemgået af PI ugentligt.

Patientovervågning: Udføres af P.I., Co-P.I. og/eller medefterforskere.

Undersøgelse af patientsikkerhedsdata, overvågningsprocedurer/tilsyn: Alle uønskede hændelser (AE'er) vil blive klassificeret efter deres tilskrivning (ikke relateret til protokol, eller muligvis, sandsynligvis eller bestemt relateret til protokol). Enhver AE, der indberettes til enten PI eller hendes udpegede forskningsmedarbejdere af et forsøgsperson eller af medicinsk personale, der tager sig af emnet, og som opfylder kriterierne, vil blive dokumenteret som sådan.

Alvorlige uønskede hændelser (SAE'er) er foruddefineret som enhver oplevelse, der tyder på en væsentlig fare, såsom hændelser, der: a) er dødelige, b) er livstruende, c) resulterer i permanent invaliditet, d) kræver indlæggelse på hospital eller e) involverer kræft, en medfødt anomali eller overdosis af lægemidler.

Eventuelle AE'er vil blive rapporteret til IRB i Emory and Duke inden for 24-48 timer efter begivenheden. Standard Emory og Duke IRB rapporteringsretningslinjer for AE og SAE rapportering vil blive fulgt. Efterforskerne og personalet vil evaluere SAE'erne i tæt koordinering med Emory og Duke IRB.

Forventede bivirkninger er beskrevet i samtykkeformularen og omfatter følgende: bivirkninger af østradiol og kombinerede p-piller (gennembrudsblødninger, kvalme, hovedpine, depression, ømhed i brysterne, ændringer i blodtryk og øget risiko for blodpropper); risici for ægløsningsinduktion (flerfødsler, ovariehyperstimuleringssyndrom, udvikling af ovariecyster, manglende graviditet); risikoen for flerfoldsfødsler og ovariehyperstimuleringssyndrom er mindre hos dårlige respondere uanset den anvendte behandling; risikoen for ikke at opnå graviditet er større hos dårligt responderende personer, uanset hvilken behandling der anvendes.

Procedurer til minimering af risici: Overvågning med seriel ultralyd og blodprøver vil blive brugt for at minimere risici.

Planer for overførsel af midlertidige eller permanente suspensionshandlinger: Alle handlinger, der kræver midlertidig eller permanent suspension af studiet, vil blive overført til Emory and Duke IRB og, hvis det er relevant, til FDA og National Institutes of Health.

Planer for sikring af datanøjagtighed og overholdelse af protokolmenneskelig sikkerhed: Ovenstående detaljerede planer skal sikre datanøjagtighed og protokoloverholdelse af menneskelig sikkerhed. Disse omfatter computerstyret databasestyring og IRB-tilsyn og kommunikation. Denne plan, sammen med foreslået overvågning af IRB, skulle være tilstrækkelig uden tilføjelse af flere fakultetsmedlemmer til at udgøre en DSMB.

14. Privatliv, datalagring og fortrolighed:

Alle oplysninger og materialer vil kun blive indhentet til forskningsformål, og dataene vil blive opbevaret strengt fortroligt. Fortrolighed vil blive sikret ved brug af emnekoder frem for personlige identifikatorer. Studiedatabasen vil være sikret, og oplysninger vil kun blive indtastet ved hjælp af emneidentifikationskoder frem for personlige identifikatorer. Elektronisk kommunikation vil kun involvere kodede, uidentificerbare oplysninger. Alle rapporter om uønskede hændelser og årlige oversigter vil ikke indeholde emne-identificerbart materiale.