Optimera ägglossningsinduktion hos den fattiga svararen

1. Protokolltitel:

   Optimering av ägglossningsinduktion hos den som svarar dåligt: ​​en randomiserad kontrollerad studie av lutealfas östradiolverser kombinerat p-piller (COCP) på äggstocksmorfologi och biomarkörer före ägglossningsinduktion

2. Syftet med studien:

   Hos kvinnor som genomgår ägglossningsinduktion och som löper hög risk för dåligt svar, antar vi att:

   Nollhypotes: Genomsnittlig follikeldiameter och variationskoefficient mellan folliklar hos patienter som får luteal COCP är statistiskt lika med follikeldiametrar och variationskoefficient mellan folliklar hos patienter som får östradiol. För att testa denna hypotes är de specifika syftena med detta förslag:

   Syfte 1: Jämför effekten av luteal estradiol och COCP-förbehandling på follikelsynkronisering. Genomsnittlig follikeldiameter och variationskoefficienten mellan follikelmätningar kommer att beräknas på cykeldag 3 cykeln före och under behandlingen.

   Syfte 2: Jämför effekten av luteal estradiol och COCP förbehandling på follikelrekrytering. Markörer för follikelrekrytering kommer att mätas på cykeldag 3 före och under behandlingscykeln. Tidigare identifierade follikelrekryteringsmarkörer som positivt korrelerar med follikelrekrytering inkluderar: antral follikelräkning (AFC), AMH och androstenedion.

   Syfte 3: Jämför effekten av lutealt östradiol och COCP. Antalet mogna folliklar större än eller lika med 14 mm på dagen för hCG och graviditetsresultat kommer att registreras.

   De två behandlingsgrupperna är:

   • Grupp 1: Luteal östradiol administrering före ägglossningsinduktionshantering per patientens primärläkare.
   • Grupp 2: COCP-administrering under en månad före ägglossningsinduktionshantering per patientens primärläkare.

   När vi är klara kommer vi att ha jämfört follikulärt och biokemiskt äggstockssvar med lutealt östradiol och COCP hos patienter med dåligt svar som genomgår ägglossningsinduktion. De framtida konsekvenserna av denna studie är utveckling av kliniska strategier för behandling av patienter med hög risk för dåligt svar.

3. Bakgrund och betydelse:

   Tio procent av USA:s befolkning, 6,2 miljoner kvinnor och deras partners, rapporterade infertilitet i 1995 års National Survey of Family Growth. Antalet par som drabbats av infertilitet förutspås öka till 6,5 miljoner år 2025.' Bland kvinnor som söker infertilitetsbehandling kommer en delmängd att klassificeras som dåligt svarade på grund av dålig äggstocksrespons på behandlingen. Även om definitionen av dåligt svar på behandling inte är standardiserad, uppskattar studier att 4-26 % av patienter som genomgår behandling är drabbade.2 Andelen kvinnor som klassificeras som fattiga kan öka när fler kvinnor skjuter upp fertiliteten till en ålder med minskad fruktsamhet på grund av minskande äggstocksreserv. Det är därför absolut nödvändigt att etablera effektiva behandlingar för patienter med dåligt svar.

   Det huvudsakliga målet med ägglossningsinduktion hos infertila patienter med regelbunden menstruationscykel är att uppnå två till tre mogna synkrona folliklar för att maximera chansen till graviditet och minimera risken för ovariellt hyperstimuleringssyndrom. Dåligt svar, per definition, har en lägre sannolikhet för tillräcklig follikelrekrytering. Mindre rekrytering kan förvärras av follikulär dysynkroni som kräver administrering av humant koriongonadotropin (hCG) baserat på större folliklar när eftersläpande mindre folliklar är mindre benägna att vara mogna. Follikulär dysynkroni kan förvärras av ökningen av follikelstimulerande hormon (FSH) i lutealfasen.

   Fanchin et al har visat att administrering av luteal östradiol undertrycker luteal FSH-ökning, minskar antral follikelstorlek och synkroniserar follikelkohorten.3,4,5,6 Administrering av luteal östradiol och GnRH-antagonist före kontrollerad ovariell hyperstimulering för provrörsbefruktning (IVF) har visat sig minska avbrytningshastigheten, öka det genomsnittliga antalet uttagna oocyter och förbättra befruktningshastigheten hos patienter med dåligt svar (retrospektiv studie med historiska kontroller presenterade i abstrakt form ).7 Östradiol har också använts hos patienter med hypergonadotrofisk amenorré för att undertrycka förhöjt endogent LH och FSH före stimulering med exogena gonadotropiner med måttlig framgång för att uppnå ägglossning och, i sällsynta fall, graviditet.8

   Kombinerade p-piller (COCP) som administreras före ägglossningsinduktion vid IVF ökar antalet uttagna oocyter och undertrycker cystorbildning.9,10,11 I en liten studie av patienter med dåligt svar som genomgick kontrollerad ovariell hyperstimulering för IVF, var förbehandling med COCP associerad med ökad graviditetsfrekvens jämfört med förbehandling med lutealfas gonadotropinfrisättande hormonagonist (GnRH-a), follikulär fas GnRH-a och ingen förbehandling.12 COCP före ägglossningsinduktion med mikrodoser av GnRHa och gonadotropiner förbättrar äggstocksresponsen hos patienter med dåligt svar, vilket resulterar i högre toppnivåer av östradiol (E2), mer mogna folliklar och ett större antal hämtade oocyter jämfört med traditionell luteal GnRH-a nedreglering följt av gonadotropinstimulering .13 Follikulär GnRH-a-administration frisätter endogena gonadotropiner som producerar en gonadotropin-"flare"-effekt. Mindre, mer frekvent "mikrodosering" av GnRH-a minimerar endogent FSH-undertryckande samtidigt som det förhindrar för tidigt luteiniserande hormon (LH)-ökningar. Oral preventivmedelsförbehandling förhindrar bildandet av en gulkropp som kan producera progesteron i förtid under uppblåsningen. Detta protokoll med tillägg av tillväxthormon (GH) har visat sig ge en 50 % pågående graviditetsfrekvens (PR) när det används till patienter som hade tidigare ägglossningsinduktionscykler med lutealfas GnRH-a-undertryckning följt av exogena gonadotropiner och GH avbröts pga. till dålig respons.14

   Medan både COCP och lutealt östradiol undertrycker den luteala ökningen av FSH och synkroniserar folliklar, har de inte jämförts med varandra. COCP, med gestagen utöver östrogen, kan uppnå bättre suppression av lutealt FSH än östradiol och resultera i bättre synkronisering av folliklarna. COCP har dock använts för att minska ovarierespons hos patienter med polycystiskt ovariesyndrom som löper ökad risk för ovariehyperstimuleringssyndrom.15 Därför kan COCP undertrycka äggstocksrespons mer än lutealt östradiol, en oönskad effekt i den fattiga responderpopulationen. En potentiell mekanism för större äggstockssuppression med COCP kan vara minskningen av androstenedion, en markör som visat sig vara positivt korrelerad med totala och mogna oocytantal erhållna under IVF, 16 efter den COCP-inducerade ökningen av könshormonbindande globulin.

   Tidigare identifierade follikelrekryteringsmarkörer inkluderar antral follikelräkning (AFC) och androstenedion som positivt korrelerar med follikelrekrytering.16 AFC är en reproducerbar prediktor för follikulär rekrytering som har visat sig korrelera positivt med antalet uttagna oocyter och resultatet av IVF-graviditet.18,19, 20 AFC-mätningar är stabila under hela äggstockscykeln och före och efter GnRH-nedreglering.21

   AMH kan fungera som en biomarkör för både follikelkvantitet och kvalitet eftersom både serum och intrafollikulär AMH positivt korrelerar med AFC och antalet ägg som hämtats under IVF.22 Den mellanluteala AMH-ökningen kan återspegla utvecklingen av luteal follikel;23 både östradiol och COCP kan påverka utvecklingen av luteal follikel, därför kommer CD3 AMH-nivåer före och efter behandling att vara av stort intresse. AMH uppvisar också överlägsen cykel till cykel reproducerbarhet jämfört med FSH, E2, inhibin Band AFC.24

4. Design och procedurer:

Studien är en randomiserad kontrollerad studie.

Utvärdering av förbehandling

Baslinjestudier före ägglossningsinduktion:

Cykeldag 3 FSH, inhibin B, estradiol, androstenedion, AMH och AFC kommer att utföras cykeln av OCP eller luteal förbehandling och cykeln av ägglossning induktion.

Transvaginalt ultraljud:

• Ovarians morfologi och dimensioner kommer att erhållas med hjälp av en vaginal sond-ultraljud. Alla studieultraljud kommer att spelas in och läsas av en enda utredare (vid varje center) som är blind för patientbehandlingsgruppen.

• Ovarialvolym kommer att beräknas med hjälp av formeln för en prolat ellipsoid (0,5237xD1xD2xD3; D1, D2 och D3 är de maximala longitudinella anteroposteriora respektive tvärgående diametrarna).
• Ovarialvolym kommer också att beräknas med hjälp av GE-programpaketet VOCAL (volymberäkning) på Volusons ultraljudsmaskin.
• Antralfolliklar kommer att räknas, mätas i två dimensioner och medelvärdesberäknas.

Blodprovstagning:

• Blodprover kommer att användas för att mäta FSH, inhibin B, östradiol, androstenedion, AMH och progesteron under cykeln före och av äggstocksstimulering.
• Estradiol, FSH, progesteron, inhibin B, androstenedion och AMH kommer att transporteras till, lagras och mätas i omgångar vid Dr. Sarah Bergas forskningslaboratorium vid Emory University, Duke Fertility Center eller Duke Unievrsity Hospitals kärnlaboratorium.

Registrering/Randomisering

Blockrandomisering kommer att ske med datoralgoritm till två grupper:

• Grupp 1: Luteal östradiol
• Grupp 2: COCP

Terapi

1. Ovariestimulering för induktion av ägglossning:

   Grupp 1: Luteal estradiol • Från och med cykeldag 20 kommer två 0,1 mg/d depotplåster att appliceras varannan dag fram till cykeldag 2.

   • Patienterna kommer att presentera för baslinjemätning av ultraljud, AFC, FSH, inhibin B, östradiol, progesteron, androstenedion och AMH på cykeldag 3.
   • Från och med cykeldag 3 börjar äggstocksstimulering. Behandlingsprotokollet för induktion av ägglossning kommer att bestämmas av patientens primärläkare och läkaren som övervakar cykeln.

   Grupp 2: Kombinerat p-piller

   • Patienterna kommer att börja administrera COCP på cykeldag ett av cykeln före ovariestimulering.

   • Patienterna kommer att presentera för baslinjemätning av ultraljud, AFC, FSH, inhibin B, östradiol, progesteron, androstenedion och AMH på cykeldag 3.

   • Från och med cykeldag 3 börjar äggstocksstimulering. Behandlingsprotokollet för induktion av ägglossning kommer att bestämmas av patientens primärläkare och läkaren som övervakar cykeln.

   Alla deltagare kommer att övervakas av E2-nivåer i serum och TVUS som bestäms av patientens primärläkare för att bedöma ökningen av cirkulerande östrogennivåer och follikelmognad. Folliklar kommer att mätas i två dimensioner och genomsnittet registreras.

2. Hur ägglossningen utlöser och IUI eller IVF bestäms av patientens primärläkare och läkaren som övervakar cykeln.

   Patientbedömning

   Patienterna kommer tillbaka 14 dagar efter IUI eller IVF för serum beta-hCG-testning. I händelse av ett negativt graviditetstest kommer patienter att ges möjlighet att gå över till den andra behandlingsgruppen.

   Datainsamling

   Klinisk information/kliniska dataobjekt:

   • Ålder

   • Infertilitetsdiagnoser

   • Tidigare datum och detaljer om infertilitetsbehandlingar och resultat

   • Karakteristika för tidigare cykel: antal antral follikel (AFC) och dimensioner, äggstocksvolym, FSH, inhibin A, E2, progesteron, androstenedion och AMH före och under behandling

   • Topp E2

   • Utfall: Genomsnittlig follikeldiameter och variationskoefficienten mellan folliklarna på cykeldag 3 före och under behandlingen

   • Antal mogna folliklar större än eller lika med 14 mm på dagen för hCG

   • β-hCG-resultat

5. Urval av ämnen:

Emory Reproductive Center (ERC) och Duke Fertility Center (DFC) är center för assisterad reproduktionsteknologi som erbjuder ägglossningsinduktion, IVF, mikromanipulation av könsceller och kryokonservering av embryon. Mellan de två centren genomförs cirka 250-300 stimulerade cykler varje år. Medan studien är öppen kommer alla kvinnor som löper risk för dåligt svar på ägglossningsinduktion vid de två centra att erbjudas deltagande av PI, Co-PI, Co-Investigator eller samordnande forskningssjuksköterska.

Inklusionskriterier:

• Antal antralfollikelar < 8
• Antimullerian hormon (AMH)
• Follikelstimulerande hormon (FSH)>10
• Historik med follikeldysynkroni eller dåligt svar

Exklusions kriterier:

• Klimakteriet

• FSH >40
• Ålder > 50

• Kontraindikation för östradiol eller COCP (inklusive redan existerande kardiovaskulär sjukdom, familjär trombofili (faktor V Leiden), svår hyperkolesterolemi, rökare över 35 år) Ägglossningsinduktion under månaden av östradiolbehandling

  6. Ämnesrekrytering och kompensation:

Se avsnitt #5. Det blir ingen patientersättning.

7. Samtyckesprocess:

Ett IRB-godkänt skriftligt informerat samtycke kommer att erhållas från varje försöksperson vid inträdet i studien; delar av informerat samtycke kommer att omfatta: (a) låta försökspersonen granska formuläret för studiesamtycke; (b) låta utredaren eller studiepersonalen träffa försökspersonen för att granska samtycket, bekräfta förståelsen och svara på eventuella frågor; och (c) när utredarna eller studiepersonalen är övertygade om att protokollet är förstått och att det finns en överenskommelse om att delta, efter att samtycket undertecknats i närvaro av ett vittne. Den potentiella deltagaren kommer att ha fram till början av sin första stimulerade cykel på sig att avgöra om hon ska delta i studien eller inte. Samtycket kommer att diskuteras och undertecknas personligen på Emory Reproductive Center eller Duke Fertility Center. Samtyckesprocessen, som beskrivs ovan, kommer att ske i privata konsultationsrum. Det finns inget minimum eller maximitid för samtyckesprocessen. Samtyckesprocessen bestäms vara fullständig när deltagaren uttrycker sin förståelse, uppger att hon inte har några ytterligare frågor och undertecknar samtyckesformulären. PI, Co-PI, Co-Investigators och koordinerande forskningssjuksköterska kommer att vara lätt tillgängliga per telefon eller personligen på ERC och/eller DFC för att svara på frågor om samtycket. För att minska potentiellt tvång och upplevt inflytande från studiepersonalen kommer studiedetaljerna och samtyckesformulären att diskuteras på ett sakligt och konsekvent sätt. Endast patienter som talar och läser engelska kommer att tas in i studien.

8. Försökspersonens förmåga att ge juridiskt effektivt samtycke:

Endast patienter med kapacitet att ge ett juridiskt effektivt samtycke kommer att inkluderas i studien.

9. Studieinterventioner:

Se avsnitt #4.

10. Risk-/nyttobedömning:

De behandlingar som används i denna studie har studerats individuellt och används i klinisk praxis. Vårt mål är att se vilken som är bäst. Därför är riskerna med denna studie desamma som risken för ovulationsinduktion som försökspersonerna kommer att utsättas för oavsett om de är inskrivna i studien eller inte.

11. Kostnader för ämnet:

Det tillkommer ingen extra kostnad för ämnet utöver de vanliga avgifterna som bedöms för ART.

12. Dataanalys och statistiska överväganden:

Variationskoefficient kommer att användas för att utvärdera follikelstorleksavvikelse med följande formel: Variationskoefficient = 100 * Standardavvikelse/medelvärde för uppsättningen

Provstorlek

Vi förutspår att en skillnad på 1,2 mm mellan genomsnittlig follikelstorlek före och efter COCP kommer att vara kliniskt signifikant. Detta är baserat på observationer av Fanchin där kvinnor som behandlats med lutealt östradiol uppvisade en minskning av den genomsnittliga follikelstorleken på dag 3 på 1,2 mm som var associerad med en signifikant minskning av variationskoefficienten mellan folliklarna och en ökning av antalet mogna folliklar >16 mm. på dagen för hCG-administrering.

Möjlighet att upptäcka en skillnad mellan grupper Antal cykler/grupp för att visa COCP-ekvivalens Antal cykler/grupp för att visa COCP-överlägsenhet 80% 7 25 85% 7 29 90% 9 33 95% 11 41

För att detektera ekvivalens av COCP med lutealt östradiol med en styrka på 90 % vid en alfa på 0,05 Om vi ​​antar en utslitningsgrad på 10 % kommer vi att registrera kvinnor i varje studiegrupp för att uppnå det slutliga antalet 10 cykler per behandlingsgrupp. Vi antar att ytterligare 50 % minskning av follikelstorleken skulle bevisa COCP-överlägsenhet. För att upptäcka överlägsenhet av COCP gentemot lutealt östradiol med en styrka på 80 % vid en alfa på 0,05 under antagande av 10 % attritionshastighet, kommer vi att registrera kvinnor i varje studiegrupp för att uppnå ett slutligt antal 28 cykler per behandlingsgrupp. Endast nystartade behandlingscykler kommer att inkluderas; endast den första cykeln av patienters övergång till den andra behandlingsgruppen kommer att räknas mot detta rekryteringsmål. Den andra korsningscykeln kommer att jämföras inom patienten.

µ1-µ2 = 4,9 - 3,7 mm = 1,2 (µ1-µ2)2 = 1,44 (COCP-ekvivalens) µ1-µ2 = 1,8 - 1,2 mm = 0,6 (µ1-µ 2)2 = 0,36 (COCP-överlägsenhet) b=0,75 б2 = 0,5625 2 б2 = 1,125 α = 0,05 Zα = 1,96 (2-sidigt test) β = 0,20 1- β = 0,80 Z β = 0,84 (1-sidigt) (Zα +Zβ) 5 = 7,8. = 0,85 Z β = 1,03 (1-sidig) (Zα +Zβ) 2= 8,94 β = 0,10 1-β = 0,90 Z β = 1,28 (1-sidig) (Zα +Zβ) 2= 10,498 β5 = 10,498 ,β5 = 0,95 Z β = 1,645 (1-sidig) (Zα + Zβ) 2 = 12,996

Beräkning: n= (Zα +Zβ)2* 2(б2) / (µ1-µ 2)2

Analysmetoder

Chi-kvadratanalys kommer att användas för att jämföra kategoriska variabler mellan behandlingsgrupper. Students t-test kommer att användas för att jämföra medelfollikelmätningarna mellan behandlingsgrupper.

13. Data- och säkerhetsövervakning:

Efterlevnad och övervakning: Datasäkerhetsövervakningsplanen (DSMP) som beskrivs nedan kommer att följa det protokoll som godkänts av IRB vid både Emory University School of Medicine och Duke University School of Medicine. Huvudutredaren (PI) kommer att granska alla datainsamlingsformulär minst en gång per år för att se om uppgifterna är fullständiga och korrekta, samt att protokollet efterlevs. PI kommer att granska detta protokoll fortlöpande för ämnessäkerhet och inkludera resultaten av granskningen i årliga framstegsrapporter som lämnas till IRB. Biverkningar och allvarliga biverkningar kommer också att granskas av PI varje vecka.

Patientövervakning: Utförs av P.I., Co-P.I. och/eller medutredare.

Undersökning av patientsäkerhetsdata, övervakningsprocedurer/tillsyn: Alla biverkningar (AE) kommer att graderas efter deras tillskrivning (orelaterade till protokoll, eller möjligen, troligen eller definitivt relaterade till protokoll). Eventuella biverkningar som rapporteras till antingen PI eller hennes utsedda forskningsmedarbetare av en studiesubjekt eller av medicinsk personal som tar hand om ämnet och som uppfyller kriterierna kommer att dokumenteras som sådan.

Allvarliga biverkningar (SAE) är fördefinierade som alla upplevelser som tyder på en betydande fara, såsom händelser som: a) är dödliga, b) är livshotande, c) resulterar i permanent funktionsnedsättning, d) kräver sjukhusvistelse på sjukhus eller e) involverar cancer, en medfödd anomali eller överdos av läkemedel.

Eventuella AE kommer att rapporteras till IRB vid Emory and Duke inom 24-48 timmar efter evenemanget. Emory och Duke IRBs standardrapporteringsriktlinjer för AE- och SAE-rapportering kommer att följas. Utredarna och personalen kommer att utvärdera SAE i nära samordning med Emory och Duke IRB.

Förväntade biverkningar beskrivs i samtyckesformuläret och inkluderar följande: biverkningar av östradiol och kombinerade p-piller (genombrottsblödning, illamående, huvudvärk, depression, ömhet i brösten, förändringar i blodtryck och ökad risk för blodpropp); risker för induktion av ägglossning (flerbördsfödsel, ovariellt hyperstimuleringssyndrom, utveckling av ovariecystor, misslyckande att uppnå graviditet); riskerna för flerbarnsfödsel och ovariellt hyperstimuleringssyndrom är mindre hos patienter som svarar dåligt oavsett vilken behandling som används; risken för att misslyckas med att uppnå graviditet är större hos patienter som svarar dåligt oavsett vilken behandling som används.

Rutiner för att minimera risker: Övervakning med seriellt ultraljud och blodprov kommer att användas för att minimera riskerna.

Planer för överföring av tillfälliga eller permanenta avstängningsåtgärder: Alla åtgärder som kräver tillfälligt eller permanent avstängning av studier kommer att överföras till Emory and Duke IRB och, om så är lämpligt, till FDA och National Institutes of Health.

Planer för att säkerställa datanoggrannhet och överensstämmelse med protokoll för mänsklig säkerhet: Ovanstående detaljerade planer bör säkerställa datanoggrannhet och överensstämmelse med protokoll för mänsklig säkerhet. Dessa inkluderar datoriserad databashantering och IRB-övervakning och kommunikation. Denna plan, tillsammans med föreslagen övervakning av IRB, bör vara tillräcklig utan att fler fakultetsmedlemmar har lagts till för att utgöra en DSMB.

14. Sekretess, datalagring och konfidentialitet:

All information och material kommer endast att erhållas för forskningsändamål och uppgifterna kommer att hållas strikt konfidentiellt. Sekretess kommer att garanteras genom användning av ämneskoder snarare än personliga identifierare. Studiedatabasen kommer att säkras och information kommer endast att matas in med hjälp av ämnesidentifieringskoder snarare än personliga identifierare. Elektronisk kommunikation kommer endast att involvera kodad, oidentifierbar information. Alla rapporter om biverkningar och årliga sammanfattningar kommer inte att innehålla ämnesidentifierbart material.