反応不良者における排卵誘発の最適化

1. 議定書のタイトル:

   応答不良者における排卵誘発の最適化: 排卵誘発前の卵巣形態およびバイオマーカーに関する黄体期エストラジオール対経口避妊薬 (COCP) の無作為対照試験

2. 研究の目的：

   反応不良のリスクが高い排卵誘発を受けている女性では、次のように仮定します。

   帰無仮説: 黄体 COCP を投与された患者の平均卵胞直径と卵胞間の変動係数は、エストラジオールを投与された患者の卵胞直径と卵胞間の変動係数と統計的に等しい。 この仮説を検証するために、現在の提案の具体的な目的は次のとおりです。

   目的 1: 卵胞同期に対する黄体エストラジオールと COCP 前処理の効果を比較します。 平均卵胞直径および卵胞測定値間の変動係数は、治療前および治療中のサイクルの3日目に計算されます。

   目的 2: 卵胞動員に対する黄体エストラジオールと COCP 前処理の効果を比較します。 卵胞動員のマーカーは、治療サイクルの前および治療サイクル中にサイクル3日目に測定されます。 卵胞リクルートメントと正の相関がある、以前に特定された卵胞リクルートメント マーカーには、胞状卵胞数 (AFC)、AMH、およびアンドロステンジオンが含まれます。

   目的 3: 黄体エストラジオールと COCP の有効性を比較する。 hCGの日に14 mm以上の成熟した卵胞の数と妊娠結果が記録されます。

   2 つの治療グループは次のとおりです。

   • グループ 1: 患者の主治医による排卵誘発管理前の黄体エストラジオール投与。
   • グループ 2: 患者の主治医による排卵誘発管理の 1 か月前の COCP 投与。

   完了すると、排卵誘発を受けている応答不良者の黄体エストラジオールおよびCOCPに対する卵胞および生化学的卵巣応答を比較します。 この研究の将来の意味は、反応不良のリスクが高い患者を治療するための臨床戦略の開発です。

3. 背景と意義:

   米国の人口の 10%、620 万人の女性とそのパートナーが、1995 年の家族の成長に関する全国調査で不妊症を報告しています。 不妊症の影響を受けるカップルの数は、2025 年までに 650 万に増加すると予測されています。 不妊治療を求めている女性の中で、治療に対する卵巣の反応が悪いため、サブセットは反応が悪いと分類されます。 治療に対する反応不良の定義は標準化されていませんが、研究では、治療を受けている患者の 4 ～ 26% が影響を受けていると推定されています.2 卵巣予備能の低下により生殖能力が低下する年齢まで妊娠を遅らせる女性が増えるにつれて、反応不良として分類される女性の割合が増加する可能性があります。 したがって、応答不良者に対する効果的な治療法を確立することが不可欠です。

   規則的な月経周期を持つ不妊患者における排卵誘発の主な目標は、妊娠の可能性を最大化し、卵巣過剰刺激症候群のリスクを最小限に抑えるために、2 ～ 3 個の成熟同期卵胞を達成することです。 反応が悪い人は、定義上、十分な卵胞動員の可能性が低くなります。 より少ない動員は、遅れている小さな卵胞が成熟する可能性が低いときに、大きな卵胞に基づくヒト絨毛性ゴナドトロピン（hCG）投与を必要とする卵胞同期不全によって悪化する可能性があります。 卵胞同期不全は、黄体期の卵胞刺激ホルモン (FSH) の上昇によって悪化する可能性があります。

   Fanchinらは、黄体へのエストラジオール投与が黄体FSHの上昇を抑制し、胞状卵胞のサイズを縮小し、卵胞コホートを同期させることを実証しました.3,4,5,6 体外受精 (IVF) のための制御された卵巣過剰刺激の前に黄体エストラジオールおよび GnRH アンタゴニストを投与すると、キャンセル率が低下し、回収される卵母細胞の平均数が増加し、応答不良の人の受精率が向上することが示されています (抽象的な形式で提示された歴史的対照を使用したレトロスペクティブ研究.7 エストラジオールはまた、高ゴナドトロピン性無月経の患者に使用され、外因性ゴナドトロピンによる刺激の前に上昇した内因性LHおよびFSHを抑制し、排卵およびまれに妊娠を達成する.8

   体外受精で排卵誘発前に経口避妊薬（COCP）を併用すると、回収される卵母細胞の数が増加し、嚢胞形成が抑制されます.9,10,11 体外受精のために制御された卵巣過剰刺激を受けている応答不良者の小規模な研究では、COCPによる前治療は、黄体期ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト（GnRH-a）、卵胞期GnRH-aによる前治療、および前治療なしと比較して、妊娠率の増加と関連していました.12 GnRHa とゴナドトロピンの微量投与による排卵誘発前の COCP は、従来の黄体 GnRH ダウンレギュレーションとそれに続くゴナドトロピン刺激と比較した場合、応答の悪い人の卵巣応答性を高め、その結果、エストラジオール (E2) のピークレベルが高くなり、卵胞がより成熟し、卵母細胞の数が多くなります。 .13 濾胞性 GnRH-a 投与は、性腺刺激ホルモンの「フレア」効果を生み出す内因性性腺刺激ホルモンを放出します。 GnRH-a をより少量、より頻繁に「微量投与」することで、早期の黄体形成ホルモン (LH) の急増を防ぎながら、内因性 FSH 抑制を最小限に抑えます。 経口避妊薬の前処理は、フレア中にプロゲステロンを時期尚早に生成する可能性のある黄体の形成を防ぎます. 成長ホルモン (GH) を追加したこのプロトコルは、黄体期 GnRH-a 抑制とそれに続く外因性ゴナドトロピンおよび GH による排卵誘発サイクルを使用した以前の排卵誘発サイクルがあった患者に使用した場合、50% の継続的な妊娠率 (PR) を生成することが示されています。レスポンスが悪い.14

   COCP と黄体エストラジオールの両方が FSH の黄体上昇を抑制し、卵胞を同期させますが、それらは互いに比較されていません。 エストロゲンに加えてプロゲスチンを含む COCP は、エストラジオールよりも黄体 FSH のより良い抑制を達成し、卵胞のより良い同期をもたらす可能性があります。 しかし、COCP は、卵巣過剰刺激症候群のリスクが高い多嚢胞性卵巣症候群患者の卵巣反応性を低下させるために使用されてきました.15 したがって、COCPは黄体エストラジオールよりも卵巣の反応性を抑制する可能性があり、これは反応の悪い集団における望ましくない影響です。 COCP による卵巣抑制の増加の潜在的なメカニズムの 1 つは、アンドロステンジオンの減少である可能性があります。アンドロステンジオンは、体外受精中に得られた総卵母細胞数と成熟卵母細胞数と正の相関があることが示されているマーカーであり、COCP によって性ホルモン結合グロブリンが増加した後の 16 です。

   以前に同定された卵胞動員マーカーには、胞状卵胞数 (AFC) とアンドロステンジオンがあり、卵胞動員と正の相関があります.16 AFC は、卵胞動員の再現可能な予測因子であり、回収された卵母細胞の数および IVF 妊娠結果と正の相関があることが示されています.18,19, 20 AFC 測定値は、卵巣周期全体および GnRH ダウンレギュレーションの前後で安定しています.21

   血清および卵胞内AMHの両方がAFCおよびIVF中に回収された卵子の数と正の相関があるため、AMHは卵胞の量と質の両方のバイオマーカーとして機能する可能性があります.22 黄体中期の AMH の上昇は、黄体卵胞の発育を反映している可能性があります 23。エストラジオールと COCP の両方が黄体卵胞の発育に影響を与える可能性があるため、治療前後の CD3 AMH レベルに大きな関心が寄せられます。 AMH は、FSH、E2、インヒビン バンド AFC と比較して、優れたサイクル間再現性も示します.24

4. 設計と手順:

この研究はランダム化比較試験です。

前処理評価

排卵誘発前のベースライン研究:

サイクル 3 日目 FSH、インヒビン B、エストラジオール、アンドロステンジオン、AMH、および AFC は、OCP または黄体前処理のサイクルおよび排卵誘発のサイクルで実行されます。

経膣超音波：

• 卵巣の形態および寸法は、膣プローブ超音波を使用して取得されます。 すべての研究超音波は、患者治療グループを知らされていない（各センターの）1人の研究者によって記録され、読み取られます。

• 卵巣の体積は、長楕円体の式を使用して計算されます (0.5237xD1xD2xD3; D1、D2、および D3 は、それぞれ最大の縦方向の前後および横方向の直径です)。
• 卵巣容積も、Voluson 超音波装置の VOCAL (容積計算) GE ソフトウェア パッケージを使用して計算されます。
• 胞状卵胞がカウントされ、二次元で測定され、平均化されます。

採血:

• 血液サンプルを使用して、卵巣刺激前および卵巣刺激のサイクル中に FSH、インヒビン B、エストラジオール、アンドロステンジオン、AMH、およびプロゲステロンを測定します。
• エストラジオール、FSH、プロゲステロン、インヒビン B、アンドロステンジオン、および AMH は、サラ ベルガ博士のエモリー大学研究所、デューク不妊治療センター、またはデューク大学病院コア研究所に輸送、保管、測定されます。

登録/ランダム化

ブロックのランダム化は、コンピューター アルゴリズムによって 2 つのグループに行われます。

• グループ1：黄体エストラジオール
• グループ 2: COCP

治療

1. 排卵誘発のための卵巣刺激：

   グループ 1: 黄体エストラジオール • サイクル 20 日目から開始し、0.1 mg/日の経皮エストラジオール パッチ 2 枚をサイクル 2 日目まで隔日で適用します。

   • 患者は、サイクル3日目にベースラインの超音波、AFC、FSH、インヒビンB、エストラジオール、プロゲステロン、アンドロステンジオン、およびAMH測定を行います。
   • 周期 3 日目から、卵巣刺激が開始されます。 排卵誘発の治療プロトコルは、患者の主治医と周期を監視する臨床医によって決定されます。

   グループ 2: 併用経口避妊薬

   •患者は、卵巣刺激前のサイクルの1日目のサイクルでCOCP投与を開始します。

   • 患者は、サイクル 3 日目にベースラインの超音波、AFC、FSH、インヒビン B、エストラジオール、プロゲステロン、アンドロステンジオン、および AMH 測定のために来院します。

   • 周期 3 日目から、卵巣刺激が開始されます。 排卵誘発の治療プロトコルは、患者の主治医と周期を監視する臨床医によって決定されます。

   すべての参加者は、循環エストロゲンレベルの上昇と卵胞成熟を評価するために、患者の主治医によって決定された血清E2レベルとTVUSによって監視されます。 卵胞は二次元で測定され、平均が記録されます。

2. 排卵トリガーのモード、および IUI または IVF は、患者の主治医および周期を監視する臨床医の裁量に委ねられます。

   患者の評価

   患者は、IUIまたはIVFの14日後に血清ベータhCG検査のために戻ってきます。 妊娠検査が陰性の場合、患者は他の治療グループに乗り換える選択肢が与えられます。

   データ収集

   臨床情報/臨床データ項目:

   • 年

   • 不妊症の診断

   • 不妊治療と結果の以前の日付と詳細

   • 前周期の特徴: 治療前および治療中の胞状卵胞数 (AFC) およびサイズ、卵巣容積、FSH、インヒビン A、E2、プロゲステロン、アンドロステンジオン、および AMH

   • ピーク E2

   • 結果：治療前と治療中の周期 3 日目の平均卵胞直径と卵胞間の変動係数

   • hCGの日に14mm以上の成熟卵胞の数

   • β-hCGの結果

5. 科目の選択:

Emory Reproductive Center (ERC) と Duke Fertility Center (DFC) は、排卵誘発、体外受精、配偶子マイクロマニピュレーション、および胚凍結保存を提供する生殖補助技術センターです。 2 つのセンター間で、毎年約 250 ～ 300 の刺激サイクルが完了します。 研究が開かれている間、2つのセンターで排卵誘発に対する反応が悪いリスクがあるすべての女性は、PI、Co-PI、Co-Investigator、または調整研究看護師によって参加が提案されます。

包含基準:

• 胞状卵胞数 < 8
• 抗ミュラー管ホルモン（AMH）
• 卵胞刺激ホルモン（FSH）>10
• 卵胞同期不全または反応不良の病歴

除外基準:

• 閉経

• FSH >40
• 年齢 > 50

• -エストラジオールまたはCOCPの禁忌（既存の心血管疾患、家族性血栓症（第V因子ライデン）、重度の高コレステロール血症、35歳以上の喫煙者を含む）エストラジオール治療の月の排卵誘発

  6. 被験者の募集と報酬:

セクション 5 を参照してください。 患者の補償はありません。

7. 同意プロセス:

IRB が承認した書面によるインフォームド コンセントは、研究への参加時に各被験者から取得されます。インフォームド コンセントの要素には次のものが含まれます。 (b) 治験責任医師または研究スタッフに被験者と会って同意を確認し、理解を確認し、質問に答える。 (c) 治験責任医師または治験スタッフが、治験実施計画書が理解され、参加の同意があることを確信したら、証人の面前で同意書に署名してもらいます。 潜在的な参加者は、最初の刺激サイクルの開始までに、研究に参加するかどうかを決定する必要があります。 同意については、エモリー生殖センターまたはデューク生殖センターで直接話し合い、署名します。 上記の同意プロセスは、プライベートな相談室で行われます。 同意プロセスの最短時間または最長時間はありません。 同意プロセスは、参加者が理解を言葉で表し、それ以上の質問はないと述べ、同意書に署名したときに完了したと判断されます。 PI、Co-PI、Co-Investigators、および調整研究看護師は、同意に関する質問に答えるために、電話または直接 ERC および/または DFC ですぐに利用できます。 研究担当者による潜在的な強制と知覚される影響を減らすために、研究の詳細と同意書は、事実と一貫した方法で議論されます。 英語を話し、読むことができる患者のみが研究に参加できます。

8. 法的に有効な同意を与える被験者の能力:

法的に有効な同意を与える能力を持つ患者のみが研究に含まれます。

9.研究介入：

セクション 4 を参照してください。

10. リスク/ベネフィット評価:

この研究で使用された治療法は個別に研究されており、臨床現場で使用されています。 私たちの目標は、どちらが優れているかを確認することです。 したがって、この研究のリスクは、被験者が研究に登録されているかどうかにかかわらず、被験者がさらされる排卵誘発のリスクと同じです。

11. 被験者の費用:

ART に対して評価される通常の料金を超える追加費用は対象者にはありません。

12. データ分析と統計的考察:

変動係数は、次の式によって卵胞サイズの不一致を評価するために使用されます: 変動係数 = 100 * 標準偏差 / セットの平均

サンプルサイズ

COCP 前後の平均卵胞サイズの差が 1.2 mm あると、臨床的に有意であると予測されます。 これは、黄体エストラジオールで治療された女性が 3 日目に平均卵胞サイズの 1.2 mm の減少を示したという Fanchin による観察に基づいています。 hCG投与当日。

グループ間の差を検出する検出力 COCP の同等性を示すサイクル数/グループ COCP の優位性を示すサイクル数/グループ 80% 7 25 85% 7 29 90% 9 33 95% 11 41

0.05 のアルファで 90% の検出力で COCP と黄体エストラジオールとの同等性を検出する 減少率を 10% と仮定して、各研究グループに女性を登録し、治療グループごとに 10 サイクルの最終回数を達成します。 卵胞サイズがさらに 50% 減少すると、COCP の優位性が証明されると想定しています。 COCP の黄体エストラジオールに対する優位性を 80% のアルファ値で 10% の消耗率を想定して 0.05 で検出するために、各研究グループに女性を登録して、治療グループあたり 28 サイクルの最終回数を達成します。 新しく開始された治療サイクルのみが含まれます。患者が他の治療群に乗り換える最初のサイクルのみが、この募集目標にカウントされます。 2 番目のクロス オーバー サイクルは、患者内で比較されます。

μ1-μ 2 = 4.9 - 3.7 mm = 1.2 (μ1-μ 2)2 = 1.44 (COCP 相当) μ1-μ 2 = 1.8 - 1.2 mm = 0.6 (μ1-μ 2)2 = 0.36 (COCP 優勢) SD = κ=0.75 κ2 = 0.5625 2 κ2 = 1.125 α = 0.05 Zα = 1.96 (両側検定) β = 0.20 1- β = 0.80 Z β = 0.84 (片側) (Zα +Zβ)2= 7.84 β =0.15 1- β = 0.85 Z β = 1.03 (片面) (Zα +Zβ) 2= 8.94 β = 0.10 1- β = 0.90 Z β = 1.28 (片面) (Zα +Zβ) 2= 10.498 β = 0.05 1- β = 0.95 Z β = 1.645 (片面) (Zα +Zβ) 2 =12.996

計算: n= (Zα +Zβ)2* 2(á2) / (µ1-µ 2)2

分析方法

カイ二乗分析を使用して、治療グループ間のカテゴリ変数を比較します。 スチューデントの t 検定を使用して、治療グループ間の平均卵胞測定値を比較します。

13. データと安全性の監視:

遵守および監視に関する声明: 以下に概説するデータ安全監視計画 (DSMP) は、エモリー大学医学部およびデューク大学医学部の両方で IRB によって承認されたプロトコルを遵守します。 治験責任医師 (PI) は、データの完全性と正確性、およびプロトコルの遵守について、すべてのデータ収集フォームを少なくとも年 1 回確認します。 PI は、被験者の安全のためにこのプロトコルを継続的に見直し、IRB に提出される年次進捗報告書に見直しの結果を含めます。 有害事象および重篤な有害事象もPIによって毎週レビューされます。

患者モニタリング: P.I.、Co-P.I.によって実行されます。および/または共同研究者。

患者の安全性データの検査、監視手順/監視: すべての有害事象 (AE) は、その原因 (プロトコルとは無関係、またはおそらくプロトコルと関連する、または確実にプロトコルと関連する) に従って等級付けされます。 研究対象者また​​は対象者の世話をしている医療スタッフによってPIまたは彼女が指定した研究員に報告され、基準を満たす有害事象は、そのように文書化されます。

重大な有害事象 (SAE) は、a) 致命的である、b) 生命を脅かす、c) 恒久的な身体障害をもたらす、d) 入院を必要とする、または e) 関与する事象など、重大な危険を示唆するあらゆる経験として事前定義されています。がん、先天異常、または薬物の過剰摂取。

あらゆる有害事象は、イベントの 24 ～ 48 時間以内にエモリー アンド デュークの IRB に報告されます。 AE および SAE の報告については、標準の Emory and Duke IRB 報告ガイドラインに従います。 調査員とスタッフは、エモリーおよびデューク IRB と緊密に連携して SAE を評価します。

予想される有害事象の詳細は同意書に記載されており、以下が含まれます。排卵誘発のリスク（多産、卵巣過剰刺激症候群、卵巣嚢胞の発生、妊娠の失敗）;多胎出産および卵巣過剰刺激症候群のリスクは、使用した治療に関係なく、反応が悪い人では少なくなります。妊娠に至らないリスクは、使用した治療に関係なく、反応が悪い人の方が大きくなります。

リスクを最小限に抑えるための手順: 一連の超音波検査と血液検査によるモニタリングを使用して、リスクを最小限に抑えます。

一時的または永久的な停止措置の送信計画: 研究の一時的または永久的な停止を命じる措置は、Emory and Duke IRB に送信され、必要に応じて FDA および国立衛生研究所に送信されます。

データの正確性とプロトコルの人間の安全への準拠を保証するための計画: 上記の詳細な計画は、データの正確さとプロトコルの人間の安全への準拠を保証する必要があります。 これらには、コンピューター化されたデータベース管理、IRB の監視とコミュニケーションが含まれます。 この計画は、IRB によって提案された監視と合わせて、DSMB を構成するためにさらに教員を追加しなくても十分なはずです。

14. プライバシー、データ保管、機密保持:

すべての情報と資料は研究目的でのみ取得され、データは極秘に保管されます。 機密性は、個人識別子ではなくサブジェクト コードを使用することによって保証されます。 研究データベースは保護され、情報は個人識別子ではなく被験者識別子コードを使用してのみ入力されます。 電子通信には、コード化された識別不可能な情報のみが含まれます。 すべての有害事象報告および年次要約には、被験者を特定できる資料は含まれません。