Optimierung der Ovulationsinduktion beim Poor Responder

1. Titel des Protokolls:

   Optimierung der Ovulationsinduktion bei Patienten mit schlechtem Ansprechen: eine randomisierte kontrollierte Studie mit Estradiol in der Lutealphase im Vergleich zu einer kombinierten oralen Kontrazeptiva (COCP) zur Morphologie der Eierstöcke und Biomarkern vor der Ovulationsinduktion

2. Zweck der Studie:

   Bei Frauen, die sich einer Ovulationsinduktion unterziehen und die ein hohes Risiko für ein schlechtes Ansprechen haben, gehen wir von folgenden Hypothesen aus:

   Nullhypothese: Der mittlere Follikeldurchmesser und der Variationskoeffizient zwischen den Follikeln bei Patienten, die Luteal-COCP erhalten, sind statistisch gleich dem Follikeldurchmesser und dem Variationskoeffizienten zwischen den Follikeln bei Patienten, die Östradiol erhalten. Um diese Hypothese zu testen, sind die spezifischen Ziele des vorliegenden Vorschlags:

   Ziel 1: Vergleich der Wirkung von lutealem Östradiol und COCP-Vorbehandlung auf die Follikelsynchronität. Der mittlere Follikeldurchmesser und der Variationskoeffizient zwischen Follikelmessungen werden am Zyklustag 3 des Zyklus vor und während der Behandlung berechnet.

   Ziel 2: Vergleich der Wirkung von lutealem Östradiol und COCP-Vorbehandlung auf die Follikelrekrutierung. Marker der Follikelrekrutierung werden am Zyklustag 3 vor und während des Behandlungszyklus gemessen. Zu den zuvor identifizierten Follikelrekrutierungsmarkern, die positiv mit der Follikelrekrutierung korrelieren, gehören: Antrumfollikelzahl (AFC), AMH und Androstendion.

   Ziel 3: Vergleich der Wirksamkeit von lutealem Östradiol und COCP. Die Anzahl der reifen Follikel größer oder gleich 14 mm am Tag der hCG- und Schwangerschaftsergebnisse werden aufgezeichnet.

   Die beiden Behandlungsgruppen sind:

   • Gruppe 1: Luteale Östradiolverabreichung vor der Ovulationsinduktionsbehandlung durch den Hausarzt der Patientin.
   • Gruppe 2: COCP-Verabreichung für einen Monat vor dem Management der Ovulationsinduktion pro Hausarzt der Patientin.

   Nach Abschluss werden wir die follikuläre und biochemische Reaktion der Eierstöcke auf luteales Östradiol und COCPs bei Patienten mit schlechter Reaktion, die sich einer Ovulationsinduktion unterziehen, verglichen haben. Die zukünftigen Implikationen dieser Studie sind die Entwicklung klinischer Strategien zur Behandlung von Patienten mit hohem Risiko für schlechtes Ansprechen.

3. Hintergrund & Bedeutung:

   Zehn Prozent der Bevölkerung der Vereinigten Staaten, 6,2 Millionen Frauen und ihre Partner, gaben im National Survey of Family Growth von 1995 Unfruchtbarkeit an. Die Zahl der von Unfruchtbarkeit betroffenen Paare wird bis zum Jahr 2025 voraussichtlich auf 6,5 Millionen steigen.' Unter den Frauen, die eine Unfruchtbarkeitsbehandlung anstreben, wird eine Untergruppe aufgrund des schlechten Ansprechens der Eierstöcke auf die Behandlung als schlechte Ansprecher eingestuft. Obwohl die Definition von schlechtem Ansprechen auf die Behandlung nicht standardisiert ist, schätzen Studien, dass 4-26 % der Patienten, die sich einer Behandlung unterziehen, betroffen sind.2 Der Anteil der Frauen, die als „Poor Responders“ eingestuft werden, kann zunehmen, da mehr Frauen die Fruchtbarkeit bis zu einem Alter mit verminderter Fruchtbarkeit aufgrund abnehmender ovarieller Reserve hinauszögern. Daher ist die Etablierung wirksamer Behandlungen für Patienten mit schlechtem Ansprechen unerlässlich.

   Das Hauptziel der Ovulationsinduktion bei unfruchtbaren Patientinnen mit regelmäßigen Menstruationszyklen besteht darin, zwei bis drei reife synchrone Follikel zu erreichen, um die Chance auf eine Schwangerschaft zu maximieren und das Risiko eines ovariellen Hyperstimulationssyndroms zu minimieren. Personen mit schlechtem Ansprechen haben definitionsgemäß eine geringere Wahrscheinlichkeit einer ausreichenden Follikelrekrutierung. Eine geringere Rekrutierung kann durch follikuläre Dysynchronie verstärkt werden, die die Verabreichung von humanem Choriongonadotropin (hCG) auf der Grundlage größerer Follikel erforderlich macht, wenn nachlaufende kleinere Follikel weniger wahrscheinlich reif sind. Die follikuläre Dysynchronie kann durch den Anstieg des follikelstimulierenden Hormons (FSH) in der Lutealphase verstärkt werden.

   Fanchin et al. haben gezeigt, dass die Verabreichung von lutealem Östradiol den Anstieg des lutealen FSH unterdrückt, die Antrumfollikelgröße reduziert und die Follikelkohorte synchronisiert.3,4,5,6 Es wurde gezeigt, dass die Verabreichung von lutealem Östradiol und GnRH-Antagonisten vor einer kontrollierten ovariellen Hyperstimulation für die In-vitro-Fertilisation (IVF) die Abbruchrate verringert, die mittlere Anzahl der gewonnenen Oozyten erhöht und die Fertilisationsraten bei Patienten mit schlechtem Ansprechen verbessert (retrospektive Studie mit historischen Kontrollen, die in abstrakter Form dargestellt sind ).7 Estradiol wurde auch bei Patienten mit hypergonadotroper Amenorrhoe verwendet, um erhöhte endogene LH- und FSH-Werte vor der Stimulation mit exogenen Gonadotropinen zu unterdrücken, mit mäßigem Erfolg beim Erreichen des Eisprungs und in seltenen Fällen einer Schwangerschaft.8

   Kombinierte orale Kontrazeptiva (COCPs), die vor der Ovulationsinduktion bei IVF verabreicht werden, erhöhen die Anzahl der entnommenen Eizellen und unterdrücken die Zystenbildung.9,10,11 In einer kleinen Studie mit Patienten mit schlechtem Ansprechen, die sich einer kontrollierten ovariellen Hyperstimulation für IVF unterzogen, war die Vorbehandlung mit COCPs mit erhöhten Schwangerschaftsraten verbunden im Vergleich zur Vorbehandlung mit Lutealphase-Gonadotropin-Releasing-Hormon-Agonisten (GnRH-a), Follikelphasen-GnRH-a und keiner Vorbehandlung.12 COCPs vor der Ovulationsinduktion mit Mikrodosen von GnRHa und Gonadotropinen verbessern die ovarielle Reaktionsfähigkeit bei Patienten mit schlechtem Ansprechen, was zu höheren Estradiol (E2)-Spitzenspiegeln, reiferen Follikeln und einer größeren Anzahl gewonnener Eizellen im Vergleich zur herkömmlichen lutealen GnRH-a-Herunterregulierung gefolgt von einer Gonadotropinstimulation führt .13 Die follikuläre GnRH-a-Verabreichung setzt endogene Gonadotropine frei, die einen Gonadotropin-"Flare"-Effekt erzeugen. Eine kleinere, häufigere „Mikrodosierung“ von GnRH-a minimiert die endogene FSH-Suppression und verhindert gleichzeitig einen vorzeitigen Anstieg des luteinisierenden Hormons (LH). Eine orale Kontrazeptiva-Vorbehandlung verhindert die Bildung eines Gelbkörpers, der während des Schubs vorzeitig Progesteron produzieren könnte. Es hat sich gezeigt, dass dieses Protokoll mit der Zugabe von Wachstumshormon (GH) eine 50 % anhaltende Schwangerschaftsrate (PR) erzeugt, wenn es bei Patientinnen angewendet wird, die zuvor Ovulationsinduktionszyklen mit GnRH-a-Unterdrückung in der Lutealphase gefolgt von exogenen Gonadotropinen und GH-Abbruch aufgrund von fällig hatten auf schlechte Antwort.14

   Obwohl sowohl COCPs als auch luteales Östradiol den lutealen Anstieg von FSH unterdrücken und Follikel synchronisieren, wurden sie nicht miteinander verglichen. COCPs mit Progestin zusätzlich zu Östrogen können eine bessere Unterdrückung des lutealen FSH erreichen als Östradiol und zu einer besseren Synchronisation der Follikel führen. COCPs wurden jedoch verwendet, um die ovarielle Reaktionsfähigkeit bei Patienten mit polyzystischem Ovarialsyndrom zu verringern, die ein erhöhtes Risiko für ein ovarielles Hyperstimulationssyndrom haben.15 Daher können COCPs die ovarielle Reaktionsfähigkeit stärker unterdrücken als luteales Östradiol, eine unerwünschte Wirkung in der Population mit schlechtem Ansprechen. Ein möglicher Mechanismus für eine stärkere ovarielle Suppression mit COCPs könnte die Abnahme von Androstendion sein, einem Marker, der nachweislich positiv mit der Gesamtzahl und der Anzahl reifer Oozyten korreliert, die während der IVF erhalten wurden, 16 nach dem COCP-induzierten Anstieg des Sexualhormon-bindenden Globulins.

   Zu den zuvor identifizierten Markern für die Follikelrekrutierung gehören die antrale Follikelzahl (AFC) und Androstendion, die positiv mit der Follikelrekrutierung korrelieren.16 AFC ist ein reproduzierbarer Prädiktor für die follikuläre Rekrutierung, der nachweislich positiv mit der Anzahl der entnommenen Eizellen und dem Ergebnis der IVF-Schwangerschaft korreliert.18,19, 20 AFC-Messungen sind während des gesamten Ovarialzyklus sowie vor und nach der GnRH-Herunterregulierung stabil.21

   AMH kann als Biomarker sowohl für die Quantität als auch für die Qualität der Follikel dienen, da sowohl das Serum als auch das intrafollikuläre AMH positiv mit der AFC und der Anzahl der während der IVF entnommenen Eizellen korrelieren.22 Der AMH-Anstieg in der Mitte der Lutealregion kann die Entwicklung der Lutealfollikel widerspiegeln;23 sowohl Estradiol als auch COCP können die Entwicklung der Lutealfollikel beeinflussen, daher sind die CD3-AMH-Spiegel vor und nach der Behandlung von großem Interesse. AMH zeigt auch eine überlegene Zyklus-zu-Zyklus-Reproduzierbarkeit im Vergleich zu FSH, E2, Inhibin Band AFC.24

4. Design & Verfahren:

Die Studie ist eine randomisierte kontrollierte Studie.

Bewertung der Vorbehandlung

Baseline-Studien vor der Ovulationsinduktion:

Zyklustag 3 FSH, Inhibin B, Östradiol, Androstendion, AMH und AFC werden im Zyklus der OCP- oder Lutealvorbehandlung und im Zyklus der Ovulationsinduktion durchgeführt.

Transvaginaler Ultraschall:

• Ovarialmorphologie und -abmessungen werden mit einem Vaginalsonden-Ultraschall erfasst. Alle Ultraschalluntersuchungen der Studie werden von einem einzigen Prüfarzt (in jedem Zentrum) aufgezeichnet und ausgewertet, der gegenüber der Patientenbehandlungsgruppe verblindet ist.

• Das Ovarialvolumen wird anhand der Formel für ein gestrecktes Ellipsoid berechnet (0,5237 x D1 x D2 x D3; D1, D2 und D3 sind die maximalen anteroposterioren Längs- bzw. Querdurchmesser).
• Das Ovarialvolumen wird auch mit dem Softwarepaket VOCAL (Volumenberechnung) von GE auf dem Voluson-Ultraschallgerät berechnet.
• Antrumfollikel werden gezählt, zweidimensional gemessen und gemittelt.

Blutprobe:

• Blutproben werden verwendet, um FSH, Inhibin B, Östradiol, Androstendion, AMH und Progesteron während des Zyklus vor und nach der ovariellen Stimulation zu messen.
• Östradiol, FSH, Progesteron, Inhibin B, Androstendion und AMH werden in Chargen zum Forschungslabor der Emory University von Dr. Sarah Berga, zum Duke Fertility Center oder zum Kernlabor des Duke University Hospital transportiert, dort gelagert und gemessen.

Registrierung/Randomisierung

Die Block-Randomisierung erfolgt durch einen Computeralgorithmus in zwei Gruppen:

• Gruppe 1: Luteales Östradiol
• Gruppe 2: COCP

Therapie

1. Ovarielle Stimulation zur Ovulationsinduktion:

   Gruppe 1: Luteales Estradiol • Ab dem 20. Zyklustag werden bis zum 2. Zyklustag jeden zweiten Tag zwei transdermale Estradiolpflaster mit 0,1 mg/d aufgetragen.

   • Die Patienten werden am 3. Zyklustag für eine Grundlinien-Ultraschall-, AFC-, FSH-, Inhibin B-, Östradiol-, Progesteron-, Androstendion- und AMH-Messung vorgestellt.
   • Ab Zyklustag 3 beginnt die ovarielle Stimulation. Das Behandlungsprotokoll für die Ovulationsinduktion wird vom Hausarzt der Patientin und dem Arzt, der den Zyklus überwacht, festgelegt.

   Gruppe 2: Kombiniertes orales Kontrazeptivum

   • Die Patientinnen beginnen mit der COCP-Verabreichung am ersten Zyklustag des Zyklus vor der ovariellen Stimulation.

   • Die Patienten werden am 3. Zyklustag zur Ultraschall-, AFC-, FSH-, Inhibin B-, Östradiol-, Progesteron-, Androstendion- und AMH-Messung zu Studienbeginn vorgestellt.

   • Ab Zyklustag 3 beginnt die ovarielle Stimulation. Das Behandlungsprotokoll für die Ovulationsinduktion wird vom Hausarzt der Patientin und dem Arzt, der den Zyklus überwacht, festgelegt.

   Alle Teilnehmer werden anhand der Serum-E2-Spiegel und TVUS überwacht, die vom Hausarzt des Patienten bestimmt werden, um den Anstieg der zirkulierenden Östrogenspiegel und der Follikelreifung zu beurteilen. Follikel werden in zwei Dimensionen gemessen und der Durchschnitt aufgezeichnet.

2. Die Art des Ovulationsauslösers und IUI oder IVF liegen im Ermessen des Hausarztes der Patientin und des Arztes, der den Zyklus überwacht.

   Patientenbewertung

   Die Patienten werden 14 Tage nach IUI oder IVF für Serum-Beta-hCG-Tests zurückkehren. Im Falle eines negativen Schwangerschaftstests wird den Patientinnen die Möglichkeit gegeben, in die andere Behandlungsgruppe zu wechseln.

   Datensammlung

   Klinische Informationen/Klinische Datenelemente:

   • Das Alter

   • Unfruchtbarkeitsdiagnosen

   • Frühere Daten und Besonderheiten von Unfruchtbarkeitsbehandlungen und -ergebnissen

   • Merkmale des vorherigen Zyklus: Antrumfollikelzahl (AFC) und Größe, Ovarialvolumen, FSH, Inhibin A, E2, Progesteron, Androstendion und AMH vor und während der Behandlung

   • Spitze E2

   • Ergebnis: Mittlerer Follikeldurchmesser und der Variationskoeffizient zwischen den Follikeln am 3. Zyklustag vor und während der Behandlung

   • Anzahl der reifen Follikel größer oder gleich 14 mm am Tag der hCG

   • β-hCG-Ergebnis

5. Themenauswahl:

Das Emory Reproductive Center (ERC) und das Duke Fertility Center (DFC) sind Technologiezentren für assistierte Reproduktion, die Ovulationsinduktion, IVF, Gameten-Mikromanipulation und Kryokonservierung von Embryonen anbieten. Zwischen den beiden Zentren werden jährlich etwa 250-300 stimulierte Zyklen durchgeführt. Während die Studie offen ist, wird allen Frauen mit einem Risiko für eine schlechte Reaktion auf die Ovulationsinduktion in den beiden Zentren die Teilnahme vom PI, Co-PI, Co-Investigator oder der koordinierenden Forschungskrankenschwester angeboten.

Einschlusskriterien:

• Antrumfollikelzahl < 8
• Anti-Müller-Hormon (AMH)
• Follikelstimulierendes Hormon (FSH)>10
• Vorgeschichte von follikulärer Dysynchronie oder schlechtem Ansprechen

Ausschlusskriterien:

• Wechseljahre

• FSH >40
• Alter > 50

• Kontraindikation für Estradiol oder COCP (einschließlich vorbestehender kardiovaskulärer Erkrankungen, familiärer Thrombophilie (Faktor-V-Leiden), schwerer Hypercholesterinämie, Raucher über 35 Jahre) Ovulationsinduktion während des Monats der Estradiolbehandlung

  6. Thema Rekrutierung & Vergütung:

Siehe Abschnitt 5. Es erfolgt keine Patientenentschädigung.

7. Einwilligungsprozess:

Bei Eintritt in die Studie wird von jedem Probanden eine vom IRB genehmigte schriftliche Einverständniserklärung eingeholt; Zu den Elementen der Einverständniserklärung gehören: (a) die Prüfung der Einverständniserklärung durch den Probanden; (b) Treffen des/der Prüfarzt(s) oder des Studienpersonals mit dem Probanden, um die Einwilligung zu überprüfen, das Verständnis zu bestätigen und etwaige Fragen zu beantworten; und (c) sobald der/die Prüfer oder das Studienpersonal davon überzeugt sind, dass das Protokoll verstanden wurde und dass eine Zustimmung zur Teilnahme besteht, Unterzeichnung der Zustimmung in Anwesenheit eines Zeugen. Die potenzielle Teilnehmerin hat bis zum Beginn ihres ersten stimulierten Zyklus Zeit, um zu entscheiden, ob sie an der Studie teilnimmt oder nicht. Die Zustimmung wird persönlich im Emory Reproductive Center oder im Duke Fertility Center besprochen und unterzeichnet. Das Zustimmungsverfahren, wie oben beschrieben, findet in privaten Beratungsräumen statt. Es gibt kein Zeitminimum oder -maximum für den Zustimmungsprozess. Das Zustimmungsverfahren gilt als abgeschlossen, wenn die Teilnehmerin ihr Verständnis erklärt, erklärt, dass sie keine weiteren Fragen hat, und die Zustimmungsformulare unterzeichnet. Der PI, der Co-PI, die Co-Ermittler und die koordinierende Forschungskrankenschwester stehen telefonisch oder persönlich beim ERC und/oder DFC zur Verfügung, um Fragen zur Einwilligung zu beantworten. Um möglichen Zwang und wahrgenommene Beeinflussung durch das Studienpersonal zu reduzieren, werden die Studiendetails und Einverständniserklärungen sachlich und konsequent besprochen. Nur Patienten, die Englisch sprechen und lesen, werden in die Studie aufgenommen.

8. Fähigkeit des Subjekts, eine rechtswirksame Einwilligung zu erteilen:

In die Studie werden nur rechtswirksam einwilligungsfähige Patienten eingeschlossen.

9. Studieninterventionen:

Siehe Abschnitt 4.

10. Nutzen-Risiko-Bewertung:

Die in dieser Studie verwendeten Behandlungen wurden individuell untersucht und werden in der klinischen Praxis eingesetzt. Unser Ziel ist es zu sehen, welches besser ist. Daher sind die Risiken dieser Studie dieselben wie das Risiko der Ovulationsinduktion, dem die Probanden ausgesetzt sind, unabhängig davon, ob sie an der Studie teilnehmen oder nicht.

11. Kosten für den Probanden:

Über die regulären Gebühren für ART hinaus entstehen für das Fach keine zusätzlichen Kosten.

12. Datenanalyse und statistische Überlegungen:

Der Variationskoeffizient wird verwendet, um die Diskrepanz der Follikelgröße anhand der folgenden Formel zu bewerten: Variationskoeffizient = 100 * Standardabweichung / Mittelwert des Satzes

Probengröße

Wir gehen davon aus, dass ein Unterschied von 1,2 mm zwischen der mittleren Follikelgröße vor und nach COCPs klinisch signifikant sein wird. Dies basiert auf Beobachtungen von Fanchin, bei denen Frauen, die mit lutealem Östradiol behandelt wurden, am Tag 3 eine Abnahme der mittleren Follikelgröße um 1,2 mm aufwiesen, die mit einer signifikanten Abnahme des Variationskoeffizienten zwischen den Follikeln und einer Zunahme der Anzahl reifer Follikel > 16 mm einherging am Tag der hCG-Verabreichung.

Fähigkeit, einen Unterschied zwischen Gruppen zu erkennen Anzahl Zyklen/Gruppe zum Nachweis der COCP-Äquivalenz Anzahl Zyklen/Gruppe zum Nachweis der COCP-Überlegenheit 80 % 7 25 85 % 7 29 90 % 9 33 95 % 11 41

Nachweis der Äquivalenz von COCP zu Luteal-Estradiol mit einer Leistung von 90 % bei einem Alpha von 0,05 Unter der Annahme einer Ausfallrate von 10 % werden wir Frauen in jede Studiengruppe aufnehmen, um eine endgültige Anzahl von 10 Zyklen pro Behandlungsgruppe zu erreichen. Wir gehen davon aus, dass eine zusätzliche Verringerung der Follikelgröße um 50 % die COCP-Überlegenheit beweisen würde. Um die Überlegenheit von COCP gegenüber lutealem Estradiol mit einer Leistung von 80 % bei einem Alpha von 0,05 unter der Annahme einer 10 %igen Attritionsrate nachzuweisen, werden wir Frauen in jede Studiengruppe aufnehmen, um eine endgültige Anzahl von 28 Zyklen pro Behandlungsgruppe zu erreichen. Es werden nur neu begonnene Behandlungszyklen berücksichtigt; nur der erste Zyklus des Wechsels der Patienten in die andere Behandlungsgruppe wird auf dieses Rekrutierungsziel angerechnet. Der zweite Crossover-Zyklus wird innerhalb des Patienten verglichen.

µ1-µ 2 = 4,9 - 3,7 mm = 1,2 (µ1-µ 2)2 = 1,44 (COCP-Äquivalenz) µ1-µ 2 = 1,8 - 1,2 mm = 0,6 (µ1-µ 2)2 = 0,36 (COCP-Überlegenheit) SD = á=0,75 á2 = 0,5625 2 á2 = 1,125 α = 0,05 Zα = 1,96 (2-seitiger Test) β = 0,20 1- β = 0,80 Z β = 0,84 (1-seitig) (Zα +Zβ)2= 7,84 β =0,15 1- β = 0,85 Z β = 1,03 (1-seitig) (Zα +Zβ) 2= 8,94 β = 0,10 1- β = 0,90 Z β = 1,28 (1-seitig) (Zα +Zβ) 2= 10,498 β = 0,05 1- β = 0,95 Z β = 1,645 (1-seitig) (Zα + Zβ) 2 = 12,996

Berechnung: n= (Zα +Zβ)2* 2(á2) / (µ1-µ 2)2

Methoden der Analyse

Die Chi-Quadrat-Analyse wird verwendet, um kategoriale Variablen zwischen Behandlungsgruppen zu vergleichen. Der Student-t-Test wird verwendet, um die mittleren Follikelmessungen zwischen den Behandlungsgruppen zu vergleichen.

13. Daten- und Sicherheitsüberwachung:

Einhaltungs- und Überwachungserklärung: Der unten beschriebene Datensicherheitsüberwachungsplan (DSMP) entspricht dem Protokoll, das vom IRB sowohl an der Emory University School of Medicine als auch an der Duke University School of Medicine genehmigt wurde. Der Hauptprüfarzt (PI) überprüft alle Datenerhebungsformulare mindestens einmal jährlich auf Vollständigkeit und Richtigkeit der Daten sowie Einhaltung des Protokolls. Der PI wird dieses Protokoll fortlaufend auf Sicherheit des Probanden überprüfen und die Ergebnisse der Überprüfung in die jährlichen Fortschrittsberichte aufnehmen, die dem IRB vorgelegt werden. Unerwünschte Ereignisse und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse werden ebenfalls wöchentlich vom PI überprüft.

Patientenüberwachung: Durchgeführt von P.I., Co-P.I. und/oder Co-Ermittler.

Prüfung der Patientensicherheitsdaten, Überwachungsverfahren/Überwachung: Alle unerwünschten Ereignisse (AEs) werden hinsichtlich ihrer Zuordnung (ohne Bezug zum Protokoll oder möglicherweise, wahrscheinlich oder definitiv im Zusammenhang mit dem Protokoll) eingestuft. Alle AE, die entweder der PI oder ihren benannten wissenschaftlichen Mitarbeitern von einer Studienperson oder von medizinischem Personal, das die Studienperson betreut, gemeldet werden und die Kriterien erfüllen, werden als solche dokumentiert.

Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAE) sind definiert als jede Erfahrung, die auf eine erhebliche Gefahr hindeutet, wie z. B. Ereignisse, die: a) tödlich sind, b) lebensbedrohlich sind, c) zu einer dauerhaften Behinderung führen, d) einen stationären Krankenhausaufenthalt erfordern oder e) mit sich bringen Krebs, eine angeborene Anomalie oder eine Medikamentenüberdosis.

Alle unerwünschten Ereignisse werden dem IRB in Emory and Duke innerhalb von 24 bis 48 Stunden nach dem Ereignis gemeldet. Die standardmäßigen IRB-Berichtsrichtlinien von Emory und Duke für die AE- und SAE-Berichte werden befolgt. Die Ermittler und Mitarbeiter werden die SAEs in enger Abstimmung mit dem Emory and Duke IRB bewerten.

Erwartete Nebenwirkungen sind in der Einwilligungserklärung detailliert aufgeführt und umfassen Folgendes: Nebenwirkungen von Estradiol und kombinierten oralen Kontrazeptiva (Durchbruchblutungen, Übelkeit, Kopfschmerzen, Depression, Brustspannen, Blutdruckänderungen und erhöhtes Blutgerinnselrisiko); Risiken einer Ovulationsinduktion (Mehrlingsgeburt, ovarielles Hyperstimulationssyndrom, Entwicklung von Ovarialzysten, Ausbleiben einer Schwangerschaft); Das Risiko einer Mehrlingsgeburt und eines ovariellen Hyperstimulationssyndroms ist bei Patienten mit geringem Ansprechen geringer, unabhängig von der verwendeten Behandlung. Das Risiko, keine Schwangerschaft zu erreichen, ist bei Patienten mit schlechtem Ansprechen unabhängig von der verwendeten Behandlung größer.

Verfahren zur Risikominimierung: Zur Risikominimierung wird eine Überwachung mit seriellem Ultraschall und Blutuntersuchungen durchgeführt.

Pläne für die Übermittlung vorübergehender oder dauerhafter Aussetzungsmaßnahmen: Alle Maßnahmen, die eine vorübergehende oder dauerhafte Aussetzung der Studie vorschreiben, werden an das Emory and Duke IRB und gegebenenfalls an die FDA und die National Institutes of Health übermittelt.

Pläne zur Gewährleistung der Datengenauigkeit und der Einhaltung des Personenschutzprotokolls: Die oben genannten detaillierten Pläne sollten die Datengenauigkeit und die Einhaltung des Personenschutzprotokolls gewährleisten. Dazu gehören computergestütztes Datenbankmanagement sowie IRB-Aufsicht und -Kommunikation. Dieser Plan sollte zusammen mit der vorgeschlagenen Überwachung durch das IRB ausreichen, ohne dass weitere Fakultätsmitglieder hinzugefügt werden, um ein DSMB zu bilden.

14. Datenschutz, Datenspeicherung und Vertraulichkeit:

Alle Informationen und Materialien werden ausschließlich zu Forschungszwecken beschafft und die Daten streng vertraulich behandelt. Die Vertraulichkeit wird durch die Verwendung von Betreffcodes anstelle von persönlichen Identifikatoren gewährleistet. Die Studiendatenbank wird gesichert, und Informationen werden nur unter Verwendung von Probandenidentifikationscodes anstelle von persönlichen Identifikatoren eingegeben. Die elektronische Kommunikation umfasst nur verschlüsselte, nicht identifizierbare Informationen. Alle Berichte über unerwünschte Ereignisse und jährliche Zusammenfassungen enthalten kein personenidentifizierbares Material.