Ottimizzazione dell'induzione dell'ovulazione nella risposta scarsa

1. Titolo del protocollo:

   Ottimizzazione dell'induzione dell'ovulazione nella risposta scarsa: uno studio randomizzato controllato di estradiolo in fase luteale rispetto alla pillola contraccettiva orale combinata (COCP) sulla morfologia ovarica e sui biomarcatori prima dell'induzione dell'ovulazione

2. Scopo dello studio:

   Nelle donne sottoposte a induzione dell'ovulazione che sono ad alto rischio di scarsa risposta, ipotizziamo che:

   Ipotesi nulla: il diametro follicolare medio e il coefficiente di variazione tra i follicoli nei pazienti trattati con COCP luteale sono statisticamente uguali ai diametri follicolari e al coefficiente di variazione tra i follicoli nei pazienti trattati con estradiolo. Per testare questa ipotesi, gli obiettivi specifici della presente proposta sono:

   Obiettivo 1: confrontare l'effetto del pretrattamento con estradiolo luteale e COCP sulla sincronia follicolare. Il diametro follicolare medio e il coefficiente di variazione tra le misurazioni del follicolo saranno calcolati il ​​giorno 3 del ciclo prima e durante il trattamento.

   Obiettivo 2: confrontare l'effetto del pretrattamento con estradiolo luteale e COCP sul reclutamento del follicolo. I marcatori del reclutamento follicolare saranno misurati il ​​giorno 3 del ciclo prima e durante il ciclo di trattamento. I marcatori di reclutamento follicolare precedentemente identificati che si correlano positivamente con il reclutamento follicolare includono: conta follicolare antrale (AFC), AMH e androstenedione.

   Obiettivo 3: confrontare l'efficacia dell'estradiolo luteale e del COCP. Verrà registrato il numero di follicoli maturi maggiore o uguale a 14 mm il giorno dell'hCG e gli esiti della gravidanza.

   I due gruppi di trattamento sono:

   • Gruppo 1: somministrazione di estradiolo luteale prima della gestione dell'induzione dell'ovulazione da parte del medico di base della paziente.
   • Gruppo 2: somministrazione di COCP per un mese prima della gestione dell'induzione dell'ovulazione da parte del medico di base della paziente.

   Al termine, avremo confrontato la risposta ovarica follicolare e biochimica all'estradiolo luteale e ai COCP in soggetti con scarsa risposta sottoposti a induzione dell'ovulazione. Le implicazioni future di questo studio sono lo sviluppo di strategie cliniche per il trattamento di pazienti ad alto rischio di scarsa risposta.

3. Contesto e significato:

   Il 10% della popolazione degli Stati Uniti, 6,2 milioni di donne e i loro partner, ha riportato l'infertilità nel National Survey of Family Growth del 1995. Si prevede che il numero di coppie affette da infertilità salirà a 6,5 ​​milioni entro il 2025'. Tra le donne che richiedono un trattamento per l'infertilità, un sottogruppo sarà classificato come scarsa risposta a causa della scarsa risposta ovarica al trattamento. Sebbene la definizione di scarsa risposta al trattamento non sia standardizzata, gli studi stimano che il 4-26% dei pazienti sottoposti a trattamento ne sia affetto.2 La percentuale di donne classificate come "poor responder" può aumentare man mano che più donne ritardano la fertilità fino a un'età di ridotta fecondità a causa della diminuzione della riserva ovarica. È quindi imperativo stabilire trattamenti efficaci per coloro che rispondono male.

   L'obiettivo principale dell'induzione dell'ovulazione nelle pazienti infertili con cicli mestruali regolari è quello di ottenere da due a tre follicoli maturi sincroni per massimizzare le possibilità di gravidanza e ridurre al minimo il rischio di sindrome da iperstimolazione ovarica. I poveri responder, per definizione, hanno una minore probabilità di sufficiente reclutamento follicolare. Un minore reclutamento può essere aggravato dalla disincronia follicolare che richiede la somministrazione di gonadotropina corionica umana (hCG) basata su follicoli più grandi quando i follicoli più piccoli in ritardo hanno meno probabilità di essere maturi. La disincronia follicolare può essere aggravata dall'aumento dell'ormone follicolo-stimolante (FSH) nella fase luteale.

   Fanchin et al. hanno dimostrato che la somministrazione di estradiolo luteale sopprime l'aumento dell'FSH luteale, riduce le dimensioni del follicolo antrale e sincronizza la coorte follicolare.3,4,5,6 È stato dimostrato che la somministrazione di estradiolo luteale e antagonista del GnRH prima dell'iperstimolazione ovarica controllata per la fecondazione in vitro (IVF) riduce il tasso di cancellazione, aumenta il numero medio di ovociti recuperati e migliora i tassi di fecondazione nei soggetti con scarsa risposta (studio retrospettivo utilizzando controlli storici presentati in forma astratta ).7 L'estradiolo è stato utilizzato anche in pazienti con amenorrea ipergonadotrofica per sopprimere livelli elevati di LH e FSH endogeni prima della stimolazione con gonadotropine esogene con modesto successo nel raggiungimento dell'ovulazione e, in rari casi, della gravidanza.8

   Le pillole contraccettive orali combinate (COCP) somministrate prima dell'induzione dell'ovulazione nella fecondazione in vitro aumentano il numero di ovociti recuperati e sopprimono la formazione di cisti.9,10,11 In un piccolo studio su soggetti con scarsa risposta sottoposti a iperstimolazione ovarica controllata per fecondazione in vitro, il pretrattamento con COCP è stato associato a un aumento dei tassi di gravidanza rispetto al pretrattamento con agonista dell'ormone di rilascio delle gonadotropine in fase luteale (GnRH-a), GnRH-a in fase follicolare e nessun pretrattamento.12 I COCP prima dell'induzione dell'ovulazione con microdosi di GnRHa e gonadotropine migliorano la reattività ovarica nei soggetti con scarsa risposta, risultando in livelli di picco più elevati di estradiolo (E2), follicoli più maturi e un numero maggiore di ovociti recuperati rispetto alla tradizionale sottoregolazione del GnRH-a luteale seguita dalla stimolazione delle gonadotropine .13 La somministrazione di GnRH-a follicolare rilascia gonadotropine endogene producendo un effetto "flare" delle gonadotropine. Il "microdosaggio" più piccolo e più frequente di GnRH-a riduce al minimo la soppressione dell'FSH endogeno prevenendo picchi prematuri dell'ormone luteinizzante (LH). Il pretrattamento contraccettivo orale previene la formazione di un corpo luteo che potrebbe produrre prematuramente progesterone durante la riacutizzazione. Questo protocollo con l'aggiunta dell'ormone della crescita (GH) ha dimostrato di produrre un tasso di gravidanza in corso (PR) del 50% se utilizzato in pazienti che avevano precedenti cicli di induzione dell'ovulazione utilizzando la soppressione del GnRH-a in fase luteale seguita da gonadotropine esogene e GH cancellato a causa a scarsa risposta.14

   Mentre sia i COCP che l'estradiolo luteale sopprimono l'aumento luteale dell'FSH e sincronizzano i follicoli, non sono stati confrontati l'uno con l'altro. I COCP, con progestinico in aggiunta agli estrogeni, possono ottenere una migliore soppressione dell'FSH luteale rispetto all'estradiolo e determinare una migliore sincronizzazione dei follicoli. I COCP, tuttavia, sono stati utilizzati per ridurre la reattività ovarica in pazienti con sindrome dell'ovaio policistico che sono ad aumentato rischio di sindrome da iperstimolazione ovarica.15 Pertanto, i COCP possono sopprimere la reattività ovarica più dell'estradiolo luteale, un effetto indesiderato nella popolazione con scarsa risposta. Un potenziale meccanismo per una maggiore soppressione ovarica con i COCP potrebbe essere la diminuzione dell'androstenedione, un marcatore dimostrato di essere positivamente correlato con il numero di ovociti totali e maturi ottenuti durante la fecondazione in vitro, 16 in seguito all'aumento indotto dal COCP della globulina legante gli ormoni sessuali.

   I marcatori di reclutamento del follicolo precedentemente identificati includono la conta dei follicoli antrali (AFC) e l'androstenedione che si correlano positivamente con il reclutamento del follicolo.16 L'AFC è un predittore riproducibile del reclutamento follicolare che ha dimostrato di correlare positivamente con il numero di ovociti recuperati e l'esito della gravidanza IVF.18,19, 20 Le misurazioni AFC sono stabili per tutto il ciclo ovarico e prima e dopo la downregulation del GnRH.21

   L'AMH può fungere da biomarcatore sia per la quantità che per la qualità del follicolo poiché sia ​​l'AMH sierico che intrafollicolare correlano positivamente con l'AFC e il numero di ovuli recuperati durante la fecondazione in vitro.22 L'aumento dell'AMH medio-luteinico può riflettere lo sviluppo del follicolo luteinico;23 sia l'estradiolo che il COCP possono influenzare lo sviluppo del follicolo luteinico, pertanto i livelli di CD3 AMH prima e dopo il trattamento saranno di grande interesse. L'AMH mostra anche una riproducibilità ciclo-ciclo superiore rispetto a FSH, E2, banda di inibina AFC.24

4. Progettazione e procedure:

Lo studio è uno studio controllato randomizzato.

Valutazione pretrattamento

Studi di base che precedono l'induzione dell'ovulazione:

Giorno 3 del ciclo FSH, inibina B, estradiolo, androstenedione, AMH e AFC saranno eseguiti il ​​ciclo di OCP o pretrattamento luteale e il ciclo di induzione dell'ovulazione.

Ecografia transvaginale:

• La morfologia e le dimensioni dell'ovaio saranno ottenute mediante sonda ecografica vaginale. Tutti gli ultrasuoni dello studio saranno registrati e letti da un singolo investigatore (in ogni centro) cieco al gruppo di trattamento del paziente.

• Il volume ovarico sarà calcolato utilizzando la formula per un ellissoide prolato (0,5237xD1xD2xD3; D1, D2 e ​​D3 sono i massimi diametri longitudinali anteroposteriore e trasversale, rispettivamente).
• Il volume ovarico verrà calcolato anche utilizzando il pacchetto software GE VOCAL (calcolo del volume) sull'ecografo Voluson.
• I follicoli antrali verranno contati, misurati in due dimensioni e mediati.

Prelievo di sangue:

• I campioni di sangue verranno utilizzati per misurare FSH, inibina B, estradiolo, androstenedione, AMH e progesterone durante il ciclo prima e della stimolazione ovarica.
• Estradiolo, FSH, progesterone, inibina B, androstenedione e AMH saranno trasportati, immagazzinati e misurati in lotti presso il laboratorio di ricerca della Dr.ssa Sarah Berga Emory University, il Duke Fertility Center o il laboratorio centrale del Duke Unievrsity Hospital.

Registrazione/Randomizzazione

La randomizzazione a blocchi avverrà tramite algoritmo informatico in due gruppi:

• Gruppo 1: estradiolo luteale
• Gruppo 2: COCP

Terapia

1. Stimolazione ovarica per l'induzione dell'ovulazione:

   Gruppo 1: estradiolo luteale • A partire dal giorno 20 del ciclo, verranno applicati due cerotti transdermici di estradiolo da 0,1 mg/die a giorni alterni fino al giorno 2 del ciclo.

   • I pazienti si presenteranno per la misurazione dell'ecografia al basale, AFC, FSH, inibina B, estradiolo, progesterone, androstenedione e AMH il giorno 3 del ciclo.
   • A partire dal giorno 3 del ciclo, inizierà la stimolazione ovarica. Il protocollo di trattamento per l'induzione dell'ovulazione sarà determinato dal medico di base della paziente e dal medico che monitora il ciclo.

   Gruppo 2: contraccettivo orale combinato

   • Le pazienti inizieranno la somministrazione di COCP il primo giorno del ciclo prima della stimolazione ovarica.

   • I pazienti si presenteranno per la misurazione dell'ecografia al basale, AFC, FSH, inibina B, estradiolo, progesterone, androstenedione e AMH il giorno 3 del ciclo.

   • A partire dal giorno 3 del ciclo, inizierà la stimolazione ovarica. Il protocollo di trattamento per l'induzione dell'ovulazione sarà determinato dal medico di base della paziente e dal medico che monitora il ciclo.

   Tutti i partecipanti saranno monitorati dai livelli sierici di E2 e TVUS come determinato dal medico di base del paziente per valutare l'aumento dei livelli di estrogeni circolanti e la maturazione follicolare. I follicoli saranno misurati in due dimensioni e la media registrata.

2. La modalità di attivazione dell'ovulazione e l'IUI o la fecondazione in vitro saranno a discrezione del medico di base della paziente e del medico che monitora il ciclo.

   Valutazione del paziente

   I pazienti torneranno 14 giorni dopo IUI o IVF per il test sierico beta hCG. In caso di test di gravidanza negativo, le pazienti avranno la possibilità di passare all'altro gruppo di trattamento.

   Raccolta dati

   Informazioni cliniche/Dati clinici:

   • Età

   • Diagnosi di infertilità

   • Date precedenti e specifiche dei trattamenti e dei risultati dell'infertilità

   • Caratteristiche del ciclo precedente: numero e dimensioni del follicolo antrale (AFC), volume ovarico, FSH, inibina A, E2, progesterone, androstenedione e AMH prima e durante il trattamento

   • Picco E2

   • Risultato: diametro follicolare medio e coefficiente di variazione tra i follicoli il giorno 3 del ciclo prima e durante il trattamento

   • Numero di follicoli maturi maggiore o uguale a 14 mm il giorno dell'hCG

   • Risultato β-hCG

5. Selezione dei soggetti:

L'Emory Reproductive Center (ERC) e il Duke Fertility Center (DFC) sono centri di tecnologia riproduttiva assistita che offrono induzione dell'ovulazione, fecondazione in vitro, micromanipolazione dei gameti e crioconservazione degli embrioni. Tra i due centri vengono completati ogni anno circa 250-300 cicli stimolati. Mentre lo studio è aperto, a tutte le donne a rischio di scarsa risposta all'induzione dell'ovulazione nei due centri verrà offerta la partecipazione del PI, del Co-PI, del Co-investigatore o dell'infermiere coordinatore della ricerca.

Criterio di inclusione:

• Conta dei follicoli antrali < 8
• Ormone antimulleriano (AMH)
• Ormone follicolo-stimolante (FSH)>10
• Storia di disincronia follicolare o scarsa risposta

Criteri di esclusione:

• Menopausa

• FSH>40
• Età > 50

• Controindicazione all'estradiolo o al COCP (incluse malattie cardiovascolari preesistenti, trombofilia familiare (fattore V Leiden), grave ipercolesterolemia, fumatrice di età superiore ai 35 anni) Induzione dell'ovulazione durante il mese di trattamento con estradiolo

  6. Oggetto Reclutamento e compenso:

Si prega di consultare la sezione #5. Non ci sarà alcun risarcimento per il paziente.

7. Processo di consenso:

Un consenso informato scritto approvato dall'IRB sarà ottenuto da ciascun soggetto all'ingresso nello studio; gli elementi del consenso informato includeranno: (a) chiedere al soggetto di rivedere il modulo di consenso allo studio; (b) fare in modo che lo sperimentatore o il personale dello studio incontrino il soggetto per rivedere il consenso, confermare la comprensione e rispondere a qualsiasi domanda; e (c) una volta che lo/gli sperimentatore/i o il personale dello studio sono convinti che il protocollo sia compreso e che vi sia accordo a partecipare, facendo firmare il consenso in presenza di un testimone. La potenziale partecipante avrà tempo fino all'inizio del suo primo ciclo stimolato per decidere se partecipare o meno allo studio. Il consenso sarà discusso e firmato di persona presso l'Emory Reproductive Center o il Duke Fertility Center. Il processo di consenso, come descritto sopra, avverrà in sale di consultazione private. Non esiste un tempo minimo o massimo per il processo di consenso. Il processo di consenso è considerato completo quando il partecipante verbalizza la comprensione, dichiara di non avere ulteriori domande e firma i moduli di consenso. Il PI, il Co-PI, i co-ricercatori e l'infermiere coordinatore della ricerca saranno prontamente disponibili telefonicamente o di persona presso l'ERC e/o il DFC per rispondere a domande riguardanti il ​​consenso. Al fine di ridurre la potenziale coercizione e l'influenza percepita da parte del personale dello studio, i dettagli dello studio e i moduli di consenso saranno discussi in modo pratico e coerente. Solo i pazienti che parlano e leggono l'inglese saranno ammessi allo studio.

8. Capacità del soggetto di fornire un consenso giuridicamente effettivo:

Saranno inclusi nello studio solo i pazienti con la capacità di dare un consenso giuridicamente effettivo.

9. Interventi di studio:

Si prega di consultare la sezione #4.

10. Valutazione rischi/benefici:

I trattamenti utilizzati in questo studio sono stati studiati individualmente e sono utilizzati nella pratica clinica. Il nostro obiettivo è vedere qual è il migliore. Pertanto i rischi di questo studio sono gli stessi del rischio di induzione dell'ovulazione a cui saranno esposti i soggetti indipendentemente dal fatto che siano arruolati nello studio o meno.

11. Costi per l'oggetto:

Non è previsto alcun costo aggiuntivo per il soggetto rispetto ai normali onorari accertati per l'ART.

12. Analisi dei dati e considerazioni statistiche:

Il coefficiente di variazione verrà utilizzato per valutare la discrepanza delle dimensioni follicolari mediante la seguente formula: Coefficiente di variazione = 100 * Deviazione standard / media del set

Misura di prova

Prevediamo che una differenza di 1,2 mm tra la dimensione follicolare media prima e dopo i COCP sarà clinicamente significativa. Ciò si basa sulle osservazioni di Fanchin in cui le donne trattate con estradiolo luteale hanno mostrato una diminuzione della dimensione follicolare media al giorno 3 di 1,2 mm che era associata a una significativa diminuzione del coefficiente di variazione tra i follicoli e un aumento del numero di follicoli maturi > 16 mm il giorno della somministrazione di hCG.

Capacità di rilevare una differenza tra i gruppi Numero cicli/gruppo per dimostrare l'equivalenza COCP Numero cicli/gruppo per dimostrare la superiorità COCP 80% 7 25 85% 7 29 90% 9 33 95% 11 41

Per rilevare l'equivalenza di COCP all'estradiolo luteale con una potenza del 90% a un alfa di 0,05 supponendo un tasso di abbandono del 10%, iscriveremo le donne a ciascun gruppo di studio in modo da raggiungere il numero finale di 10 cicli per gruppo di trattamento. Partiamo dal presupposto che un'ulteriore riduzione del 50% delle dimensioni follicolari dimostrerebbe la superiorità del COCP. Per rilevare la superiorità del COCP rispetto all'estradiolo luteale con una potenza dell'80% a un alfa di 0,05 assumendo un tasso di abbandono del 10%, iscriveremo donne a ciascun gruppo di studio in modo da raggiungere un numero finale di 28 cicli per gruppo di trattamento. Saranno inclusi solo i cicli di trattamento appena iniziati; solo il primo ciclo di passaggio dei pazienti all'altro gruppo di trattamento conterà per questo obiettivo di reclutamento. Il secondo ciclo di crossover verrà confrontato all'interno del paziente.

µ1-µ2 = 4,9 - 3,7 mm = 1,2 (µ1-µ2)2 = 1,44 (equivalenza COCP) µ1-µ2 = 1,8 - 1,2 mm = 0,6 (µ1-µ2)2 = 0,36 (superiorità COCP) SD = á=0,75 á2 = 0.5625 2 á2 = 1.125 α = 0.05 Zα = 1.96 (test su 2 code) β = 0.20 1- β = 0.80 Z β = 0.84 (1-sided) (Zα +Zβ)2= 7.84 β =0.15 1- β = 0.85 Z β = 1.03 (1 lato) (Zα +Zβ) 2= 8.94 β = 0.10 1- β = 0.90 Z β = 1.28 (1 lato) (Zα +Zβ) 2= 10.498 β = 0.05 1- β = 0.95 Z β = 1.645 (1 lato) (Zα +Zβ) 2 =12.996

Calcolo: n= (Zα +Zβ)2* 2(á2) / (µ1-µ 2)2

Metodi di analisi

L'analisi del chi quadrato verrà utilizzata per confrontare le variabili categoriche tra i gruppi di trattamento. Il test t di Student verrà utilizzato per confrontare le misurazioni follicolari medie tra i gruppi di trattamento.

13. Monitoraggio dei dati e della sicurezza:

Dichiarazione di aderenza e monitoraggio: il piano di monitoraggio della sicurezza dei dati (DSMP) descritto di seguito aderirà al protocollo approvato dall'IRB sia presso la Emory University School of Medicine che presso la Duke University School of Medicine. Il ricercatore principale (PI) esaminerà tutti i moduli di raccolta dei dati almeno una volta all'anno per la completezza e l'accuratezza dei dati, nonché la conformità al protocollo. Il PI rivedrà questo protocollo su base continuativa per la sicurezza dei soggetti e includerà i risultati della revisione nelle relazioni annuali sullo stato di avanzamento presentate all'IRB. Anche gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi saranno rivisti settimanalmente dal PI.

Monitoraggio del paziente: effettuato dal P.I., dal Co-P.I. e/o Co Investigatori.

Esame dei dati sulla sicurezza del paziente, procedure di monitoraggio/supervisione: tutti gli eventi avversi (AE) saranno classificati in base alla loro attribuzione (non correlati al protocollo o possibilmente, probabilmente o sicuramente correlati al protocollo). Qualsiasi evento avverso segnalato al PI o ai suoi associati di ricerca designati da un soggetto dello studio o dal personale medico che si prende cura del soggetto e che soddisfa i criteri sarà documentato come tale.

Gli eventi avversi gravi (SAE) sono predefiniti come qualsiasi esperienza che suggerisca un rischio significativo, come eventi che: a) sono fatali, b) sono in pericolo di vita, c) provocano una disabilità permanente, d) richiedono il ricovero ospedaliero o e) comportano cancro, un'anomalia congenita o un'overdose di droga.

Eventuali eventi avversi verranno segnalati all'IRB di Emory and Duke entro 24-48 ore dall'evento. Saranno seguite le linee guida di segnalazione standard di Emory e Duke IRB per la segnalazione di AE e SAE. Gli investigatori e il personale valuteranno i SAE in stretto coordinamento con Emory e Duke IRB.

Gli eventi avversi previsti sono dettagliati nel modulo di consenso e includono quanto segue: effetti collaterali dell'estradiolo e delle pillole contraccettive orali combinate (sanguinamento da rottura, nausea, mal di testa, depressione, tensione mammaria, alterazioni della pressione sanguigna e aumento del rischio di coagulazione del sangue); rischi di induzione dell'ovulazione (parto plurimo, sindrome da iperstimolazione ovarica, sviluppo di cisti ovariche, mancato raggiungimento della gravidanza); i rischi di parto multiplo e di sindrome da iperstimolazione ovarica sono minori nei soggetti con scarsa risposta indipendentemente dal trattamento utilizzato; il rischio di non riuscire a ottenere una gravidanza è maggiore nei soggetti con scarsa risposta, indipendentemente dal trattamento utilizzato.

Procedure per ridurre al minimo i rischi: il monitoraggio con ecografia seriale e analisi del sangue verrà utilizzato per ridurre al minimo i rischi.

Piani per la trasmissione di azioni di sospensione temporanea o permanente: qualsiasi azione che imponga la sospensione temporanea o permanente dello studio sarà trasmessa all'Emory and Duke IRB e, se appropriato, alla FDA e al National Institutes of Health.

Piani per garantire l'accuratezza dei dati e la conformità alla sicurezza umana del protocollo: i piani dettagliati di cui sopra dovrebbero garantire l'accuratezza dei dati e la conformità alla sicurezza umana del protocollo. Questi includono la gestione computerizzata del database e la supervisione e la comunicazione dell'IRB. Questo piano, insieme al monitoraggio proposto dall'IRB, dovrebbe essere sufficiente senza l'aggiunta di più docenti per costituire un DSMB.

14. Privacy, archiviazione dei dati e riservatezza:

Tutte le informazioni ei materiali saranno ottenuti solo a scopo di ricerca ei dati saranno conservati con la massima riservatezza. La riservatezza sarà assicurata dall'uso di codici soggetto piuttosto che di identificatori personali. Il database dello studio sarà protetto e le informazioni verranno inserite solo utilizzando codici identificativi del soggetto anziché identificatori personali. La comunicazione elettronica riguarderà solo informazioni codificate e non identificabili. Tutte le segnalazioni di eventi avversi e i riepiloghi annuali non includeranno materiale identificabile dal soggetto.