반응이 좋지 않은 사람의 배란 유도 최적화

1. 프로토콜 제목:

   반응 불량자에서 배란 유도 최적화: 배란 유도 전 난소 형태 및 바이오마커에 대한 황체기 에스트라디올 대 경구 피임약(COCP)의 무작위 대조 시험

2. 공부의 목적:

   반응이 좋지 않을 위험이 높은 배란 유도를 받는 여성에서 우리는 다음과 같은 가설을 세웁니다.

   귀무 가설: 황체 COCP를 받는 환자의 평균 난포 직경 및 난포 간 변동 계수는 에스트라디올을 받는 환자의 난포 직경 및 난포 간 변동 계수와 통계적으로 동일합니다. 이 가설을 테스트하기 위해 현재 제안의 구체적인 목표는 다음과 같습니다.

   목표 1: 난포 동기화에 대한 황체 에스트라디올과 COCP 전처리의 효과를 비교합니다. 평균 난포 직경 및 난포 측정 사이의 변동 계수는 치료 전 및 치료 동안 주기 3일째에 계산됩니다.

   목표 2: 난포 동원에 대한 황체 에스트라디올과 COCP 전처리의 효과를 비교합니다. 난포 모집의 마커는 치료 주기 전과 주기 동안 주기 3일에 측정됩니다. 난포 모집과 양의 상관 관계가 있는 이전에 확인된 난포 모집 마커에는 antral follicle count(AFC), AMH 및 androstenedione이 포함됩니다.

   목표 3: 황체 에스트라디올과 COCP의 효능을 비교합니다. hCG 및 임신 결과에 14mm 이상의 성숙한 난포의 수를 기록합니다.

   두 치료 그룹은 다음과 같습니다.

   • 그룹 1: 환자의 주치의에 따라 배란 유도 관리 전 황체 에스트라디올 투여.
   • 그룹 2: 환자의 주치의당 배란 유도 관리 전 1개월 동안 COCP 투여.

   완료 시, 우리는 배란 유도를 겪고 있는 불량 반응자에서 황체 에스트라디올 및 COCP에 대한 난포 및 생화학적 난소 반응을 비교했습니다. 이 연구의 향후 의미는 반응이 좋지 않을 위험이 높은 환자를 치료하기 위한 임상 전략 개발입니다.

3. 배경 및 의의:

   미국 인구의 10%인 620만 명의 여성과 그들의 배우자가 1995년 가족 성장에 대한 전국 조사에서 불임을 보고했습니다. 불임의 영향을 받는 부부의 수는 2025년까지 650만 쌍으로 증가할 것으로 예상됩니다.' 불임 치료를 원하는 여성 중 일부는 치료에 대한 난소 반응이 좋지 않아 반응이 좋지 않은 사람으로 분류됩니다. 치료에 대한 반응 불량의 정의가 표준화되지는 않았지만 연구에 따르면 치료를 받는 환자의 4-26%가 영향을 받는 것으로 추정됩니다.2 저조한 반응자로 분류된 여성의 비율은 더 많은 여성이 난소 예비력 감소로 인해 생식력이 감소하는 연령까지 가임력을 지연함에 따라 증가할 수 있습니다. 따라서 반응이 좋지 않은 사람들을 위한 효과적인 치료법을 확립하는 것이 필수적입니다.

   월경 주기가 규칙적인 불임 환자에서 배란 유도의 주요 목표는 2~3개의 동시성 난포를 성숙시켜 임신 가능성을 최대화하고 난소과자극증후군의 위험을 최소화하는 것입니다. 불량 반응자는 정의상 충분한 난포 모집 가능성이 낮습니다. 더 적은 모집은 지연된 더 작은 난포가 덜 성숙할 가능성이 있을 때 더 큰 난포를 기반으로 하는 인간 융모막 성선 자극 호르몬(hCG) 투여를 필요로 하는 난포 비동기화에 의해 합성될 수 있습니다. 여포의 비동기화는 황체기의 여포 자극 호르몬(FSH)의 증가로 인해 악화될 수 있습니다.

   Fanchin 등은 황체기 에스트라디올 투여가 황체기 FSH 상승을 억제하고, 난포 크기를 감소시키며, 난포 코호트를 동기화한다는 것을 입증했습니다.3,4,5,6 체외 수정(IVF)을 위한 통제된 난소과자극 이전에 황체 에스트라디올 및 GnRH 길항제 투여는 취소율을 감소시키고, 회수된 난모세포의 평균 수를 증가시키고, 반응이 좋지 않은 사람들의 수정률을 향상시키는 것으로 나타났습니다(추상 형태로 제시된 과거 대조군을 사용한 후향적 연구 ).7 에스트라디올은 또한 외인성 성선자극호르몬으로 자극하기 전에 상승된 내인성 LH 및 FSH를 억제하기 위해 생식선기능항진성 무월경 환자에게 사용되어 약간의 배란 및 드문 경우 임신 달성에 성공했습니다.8

   IVF에서 배란 유도 전에 투여된 복합 경구 피임약(COCP)은 검색된 난모세포의 수를 증가시키고 낭종 형성을 억제합니다.9,10,11 IVF에 대한 통제된 난소과자극을 겪는 반응이 좋지 않은 소규모 연구에서, COCP로 전처리한 것은 황체기 성선자극호르몬 방출 호르몬 작용제(GnRH-a), 난포기 GnRH-a로 전처리하고 전처리를 하지 않은 것에 비해 임신율 증가와 관련이 있었습니다.12 GnRHa 및 고나도트로핀의 마이크로도즈를 사용한 배란 유도 이전의 COCP는 불량 반응자에서 난소 반응성을 향상시켜 고나도트로핀 자극에 따른 전통적인 황체 GnRH-a 하향 조절과 비교할 때 더 높은 최고 에스트라디올(E2) 수준, 더 성숙한 난포 및 더 많은 회수된 난모세포 수를 초래합니다. .13 난포 GnRH-a 투여는 생식선 자극 호르몬 "플레어" 효과를 생성하는 내인성 생식선 자극 호르몬을 방출합니다. GnRH-a의 더 작고 더 빈번한 "마이크로 투여"는 조기 황체 형성 호르몬(LH) 급증을 방지하면서 내인성 FSH 억제를 최소화합니다. 경구 피임약 전처리는 발적 동안 조기에 프로게스테론을 생성할 수 있는 황체 형성을 방지합니다. 성장 호르몬(GH)을 추가한 이 프로토콜은 황체기 GnRH-a 억제 후 외인성 성선자극호르몬 및 GH 취소로 인한 배란 유도 주기를 사용하여 이전에 배란 유도 주기를 가졌던 환자에게 사용될 때 50%의 지속적인 임신율(PR)을 생성하는 것으로 나타났습니다. 반응이 좋지 않습니다.14

   COCP와 황체기 에스트라디올은 모두 FSH의 황체기 상승을 억제하고 난포를 동기화하지만 서로 비교한 적은 없습니다. 에스트로겐과 프로게스틴을 함께 사용하는 COCP는 에스트라디올보다 황체 FSH를 더 잘 억제할 수 있으며 난포의 더 나은 동기화를 가져올 수 있습니다. 그러나 COCP는 난소과자극증후군의 위험이 높은 다낭성 난소증후군 환자의 난소 반응성을 감소시키는 데 사용되었습니다.15 따라서 COCP는 반응이 좋지 않은 집단에서 원하지 않는 효과인 황체 에스트라디올보다 난소 반응성을 더 억제할 수 있습니다. COCP에 의한 더 큰 난소 억제에 대한 한 가지 가능한 메커니즘은 안드로스텐디온(androstenedione)의 감소일 수 있으며, 이는 COCP에 의해 유도된 성 호르몬 결합 글로불린의 증가 이후 IVF 동안 얻은 전체 및 성숙한 난모세포 수와 양의 상관관계가 있는 것으로 나타난 마커입니다.

   이전에 확인된 난포 모집 마커에는 난포 모집과 양의 상관관계가 있는 antral follicle count(AFC) 및 androstenedione이 포함됩니다.16 AFC는 회수된 난모세포 수 및 IVF 임신 결과와 양의 상관관계가 있는 것으로 나타난 난포 모집의 재현 가능한 예측 인자입니다.18,19, 20 AFC 측정은 난소 주기 전체와 GnRH 하향 조절 전후에 안정적입니다.21

   AMH는 혈청 및 난포내 AMH 모두 AFC 및 IVF 동안 회수된 난자 수와 양의 상관관계가 있기 때문에 난포의 양과 질 모두에 대한 바이오마커 역할을 할 수 있습니다.22 중간 황체 AMH 상승은 황체 난포 발달을 반영할 수 있습니다. AMH는 또한 FSH, E2, 인히빈 밴드 AFC와 비교했을 때 사이클 간 재현성이 뛰어납니다.24

4. 디자인 및 절차:

이 연구는 무작위 통제 시험입니다.

전처리 평가

배란 유도 이전 기준선 연구:

주기 3일째 FSH, 인히빈 B, 에스트라디올, 안드로스텐디온, AMH 및 AFC는 OCP 또는 황체 전처리 주기 및 배란 유도 주기를 수행합니다.

경질 초음파:

• 난소 형태와 치수는 질 탐침 초음파를 사용하여 얻습니다. 모든 연구 초음파는 환자 치료 그룹에 대해 눈이 먼 단일 조사자(각 센터에서)에 의해 기록되고 판독됩니다.

• 난소 용적은 장형 타원체에 대한 공식을 사용하여 계산됩니다(0.5237xD1xD2xD3; D1, D2 및 D3은 각각 최대 종방향 전후방 및 횡방향 직경임).
• 난소 용적도 Voluson 초음파 기계의 VOCAL(용적 계산) GE 소프트웨어 패키지를 사용하여 계산됩니다.
• Antral follicles가 세고 2차원으로 측정되어 평균이 납니다.

혈액 샘플링:

• 혈액 샘플은 난소 자극 전 주기 동안 FSH, 인히빈 B, 에스트라디올, 안드로스텐디온, AMH 및 프로게스테론을 측정하는 데 사용됩니다.
• Estradiol, FSH, progesterone, inhibin B, androstenedione 및 AMH는 Sarah Berga 박사의 Emory University 연구 실험실, Duke Fertility Center 또는 Duke Unievrsity Hospital 핵심 실험실에서 배치로 운반, 저장 및 측정됩니다.

등록/무작위화

블록 무작위화는 컴퓨터 알고리즘에 의해 두 그룹으로 발생합니다.

• 그룹 1: 루테알 에스트라디올
• 그룹 2: COCP

요법

1. 배란 유도를 위한 난소 자극:

   그룹 1: 황체형 에스트라디올 • 주기 20일에 시작하여 주기 2일까지 격일로 0.1mg/d 경피 에스트라디올 패치 2개를 부착합니다.

   • 환자는 주기 3일에 베이스라인 초음파, AFC, FSH, 인히빈 B, 에스트라디올, 프로게스테론, 안드로스텐디온 및 AMH 측정을 위해 출석할 것입니다.
   • 주기 3일째부터 난소 자극이 시작됩니다. 배란 유도를 위한 치료 프로토콜은 환자의 주치의와 주기를 모니터링하는 임상의에 의해 결정됩니다.

   그룹 2: 복합 경구 피임약

   • 환자는 난소 자극 전 주기의 첫째 날에 COCP 투여를 시작합니다.

   • 환자는 주기 3일에 기준선 초음파, AFC, FSH, 인히빈 B, 에스트라디올, 프로게스테론, 안드로스텐디온 및 AMH 측정을 위해 내원합니다.

   • 주기 3일째부터 난소 자극이 시작됩니다. 배란 유도를 위한 치료 프로토콜은 환자의 주치의와 주기를 모니터링하는 임상의에 의해 결정됩니다.

   모든 참가자는 순환하는 에스트로겐 수치의 상승과 난포 성숙을 평가하기 위해 환자의 주치의가 결정한 대로 혈청 E2 수치와 TVUS로 모니터링됩니다. 모낭은 2차원으로 측정되고 평균값이 기록됩니다.

2. 배란 유발 방식과 IUI 또는 IVF는 환자의 주치의와 주기를 모니터링하는 임상의의 재량에 따릅니다.

   환자 평가

   환자는 혈청 베타 hCG 테스트를 위해 IUI 또는 IVF 후 14일 후에 다시 방문합니다. 임신 테스트 결과가 음성인 경우 환자는 다른 치료 그룹으로 건너뛸 수 있는 옵션이 제공됩니다.

   데이터 수집

   임상 정보/임상 데이터 항목:

   • 나이

   • 불임 진단

   • 불임 치료 및 결과의 이전 날짜 및 세부 사항

   • 이전 주기 특성: 치료 전과 치료 중 전안 난포 수(AFC) 및 크기, 난소 용적, FSH, 인히빈 A, E2, 프로게스테론, 안드로스텐디온 및 AMH

   • 피크 E2

   • 결과: 주기 3일 전과 치료 중 평균 난포 직경 및 난포 간 변동 계수

   • hCG 시술일에 14mm 이상의 성숙 난포 수

   • β-hCG 결과

5. 과목 선택:

ERC(Emory Reproductive Center) 및 DFC(Duke Fertility Center)는 배란 유도, IVF, 배우자 미세 조작 및 배아 냉동 보존을 제공하는 보조 생식 기술 센터입니다. 두 센터 사이에서 매년 약 250-300 자극주기가 완료됩니다. 연구가 진행되는 동안 두 센터에서 배란 유도에 대한 반응이 좋지 않을 위험이 있는 모든 여성에게 PI, Co-PI, 공동 연구자 또는 조정 연구 간호사의 참여가 제공됩니다.

포함 기준:

• 전정부 여포 수 < 8
• 항뮬러관 호르몬(AMH)
• 여포 자극 호르몬(FSH)>10
• 여포성 비동기 또는 불량한 반응의 병력

제외 기준:

• 폐경기

• FSH >40
• 연령 > 50

• 에스트라디올 또는 COCP에 대한 금기(기존 심혈관 질환, 가족성 혈전성향(인자 V 라이덴), 중증 고콜레스테롤혈증, 35세 이상의 흡연자 포함) 에스트라디올 치료 기간 중 배란 유도

  6. 피험자 모집 및 보상:

섹션 #5를 참조하십시오. 환자 보상은 없을 것입니다.

7. 동의 절차:

연구 참여 시 각 피험자로부터 IRB 승인 서면 동의서를 받게 됩니다. 정보에 입각한 동의의 요소에는 다음이 포함됩니다. (a) 피험자가 연구 동의서를 검토하게 함; (b) 조사자(들) 또는 연구 직원이 동의를 검토하고, 이해를 확인하고, 질문에 답하기 위해 피험자와 만나도록 하는 것; (c) 조사자(들) 또는 연구 직원이 프로토콜을 이해하고 참여에 대한 동의가 있다고 확신하면 증인 앞에서 동의서에 서명합니다. 잠재적 참가자는 그녀가 연구에 참여하는지 여부를 결정하기 위해 그녀의 첫 번째 자극주기가 시작될 때까지 가질 것입니다. 동의서는 Emory Reproductive Center 또는 Duke Fertility Center에서 직접 논의하고 서명합니다. 위에서 설명한 대로 동의 절차는 개인 상담실에서 이루어집니다. 동의 절차에는 최소 또는 최대 시간이 없습니다. 동의 절차는 참가자가 이해를 말로 표현하고 더 이상의 질문이 없으며 동의서에 서명할 때 완료된 것으로 결정됩니다. PI, Co-PI, 공동 조사자 및 조정 연구 간호사는 동의에 관한 질문에 답변하기 위해 전화로 또는 ERC 및/또는 DFC에서 직접 연락할 수 있습니다. 잠재적인 강압과 연구 인력의 인지된 영향력을 줄이기 위해 연구 세부 사항과 동의서 양식은 사실적이고 일관된 방식으로 논의될 것입니다. 영어로 말하고 읽을 수 있는 환자만 연구에 참여할 수 있습니다.

8. 법적 효력이 있는 동의를 제공할 수 있는 피험자의 능력:

법적으로 유효한 동의를 할 수 있는 능력이 있는 환자만 연구에 포함됩니다.

9. 연구 개입:

섹션 #4를 참조하십시오.

10. 위험/이득 평가:

이 연구에 사용된 치료법은 개별적으로 연구되었으며 임상 실습에 사용됩니다. 우리의 목표는 어느 것이 더 나은지 확인하는 것입니다. 따라서 이 연구의 위험은 피험자가 연구에 등록했는지 여부에 관계없이 노출될 배란 유도의 위험과 동일합니다.

11. 피험자에 대한 비용:

ART에 대해 평가된 일반 비용 외에 주제에 대한 추가 비용은 없습니다.

12. 데이터 분석 및 통계적 고려 사항:

변동 계수는 다음 공식으로 모낭 크기 불일치를 평가하는 데 사용됩니다. 변동 계수 = 100 * 표준 편차 / 집합의 평균

표본의 크기

COCP 전과 후의 평균 난포 크기 사이에 1.2mm의 차이가 임상적으로 중요할 것으로 예측합니다. 이는 황체 에스트라디올로 치료받은 여성이 3일째 평균 난포 크기가 1.2mm 감소한 것으로 나타난 Fanchin의 관찰에 근거하며, 이는 난포 간 변이 계수의 현저한 감소 및 성숙한 난포의 >16mm 수 증가와 관련이 있습니다. hCG 투여 당일.

그룹 간 차이를 감지하는 능력 COCP 동등성을 입증하기 위한 그룹당 주기 수 COCP 우월성을 입증하기 위해 주기/그룹 수 80% 7 25 85% 7 29 90% 9 33 95% 11 41

0.05의 알파에서 90%의 검정력으로 황체 에스트라디올에 대한 COCP의 등가성을 검출하기 위해 감소율을 10%로 가정하고 치료 그룹당 최종 10주기 수를 달성하기 위해 여성을 각 연구 그룹에 등록합니다. 우리는 난포 크기의 추가 50% 감소가 COCP 우월성을 증명할 것이라고 가정합니다. 감소율 10%를 가정하여 알파 0.05에서 80%의 검정력으로 황체 에스트라디올에 대한 COCP의 우월성을 감지하기 위해 치료 그룹당 최종 28주기를 달성하도록 여성을 각 연구 그룹에 등록할 것입니다. 새로 시작된 치료 주기만 포함됩니다. 환자가 다른 치료 그룹으로 건너가는 첫 번째 주기만 이 모집 목표에 포함됩니다. 두 번째 교차 주기는 환자 내에서 비교됩니다.

µ1-µ 2 = 4.9 - 3.7 mm = 1.2 (µ1-µ 2)2 = 1.44 (COCP 등가) µ1-µ 2 = 1.8 - 1.2 mm = 0.6 (µ1-µ 2)2 = 0.36 (COCP 우월) SD = б=0.75 б2 = 0.5625 2 б2 = 1.125 α = 0.05 Zα = 1.96(양면 검정) β = 0.20 1- β = 0.80 Z β = 0.84(단면) (Zα +Zβ)2= 7.84 β =0.15 1- β = 0.85 Z β = 1.03 (단면) (Zα +Zβ) 2= 8.94 β = 0.10 1- β = 0.90 Z β = 1.28 (단면) (Zα +Zβ) 2= 10.498 β = 0.05 1- β = 0.95 Zβ = 1.645(단면) (Zα +Zβ) 2 =12.996

계산: n= (Zα +Zβ)2* 2(б2) / (µ1-µ 2)2

분석 방법

카이 제곱 분석을 사용하여 치료 그룹 간의 범주형 변수를 비교합니다. 스튜던트 t 테스트는 치료 그룹 간의 평균 난포 측정을 비교하는 데 사용됩니다.

13. 데이터 및 안전 모니터링:

준수 및 모니터링 성명: 아래에 설명된 DSMP(데이터 안전 모니터링 계획)는 Emory University School of Medicine과 Duke University School of Medicine에서 IRB가 승인한 프로토콜을 준수합니다. 주임 조사관(PI)은 데이터의 완전성과 정확성 및 프로토콜 준수를 위해 적어도 매년 모든 데이터 수집 양식을 검토합니다. PI는 피험자 안전을 위해 지속적으로 이 프로토콜을 검토하고 IRB에 제출되는 연간 진행 보고서에 검토 결과를 포함합니다. 부작용 및 심각한 부작용도 PI가 매주 검토합니다.

환자 모니터링: P.I., Co-P.I. 및/또는 공동 수사관.

환자 안전 데이터 검사, 모니터링 절차/감독: 모든 유해 사례(AE)는 그 속성에 따라 등급이 매겨집니다(프로토콜과 관련이 없거나 프로토콜과 아마도, 아마도 또는 확실히 관련됨). 연구 피험자 또는 피험자를 돌보는 의료진이 PI 또는 그녀가 지정한 연구 동료에게 보고하고 기준을 충족하는 모든 AE는 그 자체로 문서화됩니다.

심각한 부작용(SAE)은 a) 치명적이거나, b) 생명을 위협하거나, c) 영구적인 장애를 초래하거나, d) 입원 환자 입원이 필요하거나, 암, 선천적 기형 또는 약물 과다 복용.

모든 AE는 이벤트 발생 후 24~48시간 이내에 Emory 및 Duke의 IRB에 보고됩니다. AE 및 SAE 보고에 대한 표준 Emory 및 Duke IRB 보고 지침을 따릅니다. 조사관과 직원은 Emory 및 Duke IRB와 긴밀히 협력하여 SAE를 평가할 것입니다.

예상되는 부작용은 동의서에 자세히 설명되어 있으며 다음을 포함합니다. 배란 유도의 위험(다출산, 난소 과다자극 증후군, 난소 낭종 발달, 임신 실패); 다태아 및 난소 과다자극 증후군의 위험은 사용된 치료와 상관없이 반응이 좋지 않은 경우 더 적습니다. 임신 실패 위험은 사용된 치료에 관계없이 반응이 좋지 않은 경우 더 큽니다.

위험을 최소화하기 위한 절차: 위험을 최소화하기 위해 일련의 초음파 및 혈액 검사를 통한 모니터링이 사용됩니다.

임시 또는 영구 정지 조치의 전달 계획: 임시 또는 영구 연구 정지를 명령하는 모든 조치는 Emory 및 Duke IRB, 그리고 적절한 경우 FDA 및 National Institutes of Health에 전달됩니다.

데이터 정확성 및 프로토콜 인간 안전 준수를 보장하기 위한 계획: 위의 세부 계획은 데이터 정확성 및 프로토콜 인간 안전 준수를 보장해야 합니다. 여기에는 전산화된 데이터베이스 관리, IRB 감독 및 커뮤니케이션이 포함됩니다. IRB가 ​​제안한 모니터링과 함께 이 계획은 DSMB를 구성하기 위해 더 많은 교수진을 추가하지 않고도 충분해야 합니다.

14. 개인 정보 보호, 데이터 저장 및 기밀 유지:

모든 정보와 자료는 연구 목적으로만 입수되며 데이터는 엄격하게 기밀로 유지됩니다. 개인 식별자가 아닌 주제 코드를 사용하여 기밀성을 보장합니다. 연구 데이터베이스는 보안이 유지되며 정보는 개인 식별자가 아닌 피험자 식별자 코드를 사용해서만 입력됩니다. 전자 통신에는 코드화되고 식별할 수 없는 정보만 포함됩니다. 모든 부작용 보고서 및 연간 요약에는 대상을 식별할 수 있는 자료가 포함되지 않습니다.