Optimalisering av eggløsningsinduksjon hos den dårlige responderen

1. Protokolltittel:

   Optimalisering av eggløsningsinduksjon hos den dårlige responderen: en randomisert kontrollert studie av lutealfase østradiolvers kombinert p-pille (COCP) på eggstokkmorfologi og biomarkører før eggløsningsinduksjon

2. Hensikten med studien:

   Hos kvinner som gjennomgår eggløsningsinduksjon som har høy risiko for dårlig respons, antar vi at:

   Nullhypotese: Gjennomsnittlig follikkeldiameter og variasjonskoeffisient mellom follikler hos pasienter som får luteal COCP er statistisk lik follikkeldiametre og variasjonskoeffisient mellom follikler hos pasienter som får østradiol. For å teste denne hypotesen er de spesifikke målene med dette forslaget:

   Mål 1: Sammenlign effekten av luteal østradiol og COCP-forbehandling på follikkelsynkronisering. Gjennomsnittlig follikkeldiameter og variasjonskoeffisienten mellom follikkelmålinger vil bli beregnet på syklusdag 3 syklusen før og under behandling.

   Mål 2: Sammenligne effekten av luteal østradiol og COCP-forbehandling på follikkelrekruttering. Markører for follikkelrekruttering vil bli målt på syklusdag 3 før og under behandlingssyklusen. Tidligere identifiserte markører for follikkelrekruttering som positivt korrelerer med follikkelrekruttering inkluderer: antral follikkeltelling (AFC), AMH og androstenedion.

   Mål 3: Sammenlign effekten av lutealt østradiol og COCP. Antall modne follikler større enn eller lik 14 mm på dagen for hCG og graviditetsutfall vil bli registrert.

   De to behandlingsgruppene er:

   • Gruppe 1: Administrering av luteal østradiol før ovulasjonsinduksjonsbehandling per pasients primærlege.
   • Gruppe 2: COCP-administrasjon i én måned før eggløsningsinduksjonsbehandling per pasients primærlege.

   Etter ferdigstillelse vil vi ha sammenlignet follikulær og biokjemisk ovarierespons til luteal østradiol og COCP hos dårlige respondere som gjennomgår eggløsningsinduksjon. De fremtidige implikasjonene av denne studien er utvikling av kliniske strategier for behandling av pasienter med høy risiko for dårlig respons.

3. Bakgrunn og betydning:

   Ti prosent av USAs befolkning, 6,2 millioner kvinner og deres partnere, rapporterte infertilitet i 1995 National Survey of Family Growth. Antallet par som er berørt av infertilitet er spådd å øke til 6,5 millioner innen år 2025.' Blant kvinner som søker infertilitetsbehandling, vil en undergruppe klassifiseres som dårlig respondere på grunn av dårlig eggstokkrespons på behandling. Selv om definisjonen av dårlig respons på behandling ikke er standardisert, anslår studier at 4-26 % av pasientene som gjennomgår behandling er berørt.2 Andelen kvinner som er klassifisert som dårlige respondere kan øke ettersom flere kvinner utsetter fruktbarheten til en alder med redusert fruktbarhet på grunn av synkende eggstokkreserve. Det er derfor avgjørende å etablere effektive behandlinger for dårlige respondere.

   Hovedmålet med eggløsningsinduksjon hos infertile pasienter med regelmessige menstruasjonssykluser er å oppnå to til tre modne synkrone follikler for å maksimere sjansen for graviditet og minimere risikoen for ovariehyperstimuleringssyndrom. Dårlige respondere har per definisjon lavere sannsynlighet for tilstrekkelig follikulær rekruttering. Mindre rekruttering kan forsterkes av follikulær dysynkroni som nødvendiggjør administrering av humant koriongonadotropin (hCG) basert på større follikler når etterfølgende mindre follikler er mindre sannsynlig å være modne. Follikulær dysynkroni kan forverres av økningen i follikkelstimulerende hormon (FSH) i lutealfasen.

   Fanchin et al har vist at luteal østradioladministrasjon undertrykker luteal FSH-stigning, reduserer antral follikkelstørrelse og synkroniserer follikkelkohorten.3,4,5,6 Administrering av luteal østradiol og GnRH-antagonist før kontrollert ovariehyperstimulering for in vitro fertilisering (IVF) har vist seg å redusere kanselleringshastigheten, øke gjennomsnittlig antall oocytter hentet ut og forbedre befruktningsraten hos dårlig respondere (retrospektiv studie med historiske kontroller presentert i abstrakt form ).7 Østradiol har også blitt brukt hos pasienter med hypergonadotrofisk amenoré for å undertrykke forhøyet endogen LH og FSH før stimulering med eksogene gonadotropiner med beskjeden suksess for å oppnå eggløsning og, i sjeldne tilfeller, graviditet.8

   Kombinerte p-piller (COCPs) administrert før eggløsningsinduksjon i IVF øker antall uthentede oocytter og undertrykker cystedannelse.9,10,11 I en liten studie av dårlig respondere som gjennomgikk kontrollert ovariehyperstimulering for IVF, var forbehandling med COCP assosiert med økte graviditetsrater sammenlignet med forbehandling med lutealfase gonadotropinfrigjørende hormonagonist (GnRH-a), follikulær fase GnRH-a og ingen forbehandling.12 COCP-er før eggløsningsinduksjon med mikrodoser av GnRHa og gonadotropiner øker ovarierespons hos dårlige respondere, noe som resulterer i høyere topp østradiol (E2) nivåer, mer modne follikler og større antall hentede oocytter sammenlignet med tradisjonell luteal GnRH-a nedregulering etterfulgt av gonadotropinstimulering .1. 3 Follikulær GnRH-a-administrasjon frigjør endogene gonadotropiner som gir en "flare"-effekt av gonadotropin. Mindre, hyppigere "mikrodosering" av GnRH-a minimerer endogen FSH-undertrykkelse samtidig som det forhindrer for tidlige luteiniserende hormon (LH)-stigninger. Oral prevensjons-forbehandling forhindrer dannelsen av en gulkropp som kan produsere progesteron for tidlig under oppblussingen. Denne protokollen med tillegg av veksthormon (GH) har vist seg å gi en 50 % pågående graviditetsrate (PR) når den brukes hos pasienter som hadde tidligere eggløsningsinduksjonssykluser ved bruk av lutealfase GnRH-a undertrykkelse etterfulgt av eksogene gonadotropiner og GH kansellert pga. til dårlig respons.14

   Mens både COCP og lutealt østradiol undertrykker den luteale økningen i FSH og synkroniserer follikler, har de ikke blitt sammenlignet med hverandre. COCP, med gestagen i tillegg til østrogen, kan oppnå bedre undertrykkelse av luteal FSH enn østradiol og resultere i bedre synkronisering av folliklene. COCP har imidlertid blitt brukt for å redusere ovarierespons hos pasienter med polycystisk ovariesyndrom som har økt risiko for ovariehyperstimuleringssyndrom.15 Derfor kan COCPs undertrykke ovarierespons mer enn lutealt østradiol, en uønsket effekt i den fattige responderpopulasjonen. En potensiell mekanisme for større ovariesuppresjon med COCP kan være reduksjonen i androstenedion, en markør som har vist seg å være positivt korrelert med totalt og modent oocyttantall oppnådd under IVF, 16 etter den COCP-induserte økningen i kjønnshormonbindende globulin.

   Tidligere identifiserte markører for follikkelrekruttering inkluderer antral follikkeltelling (AFC) og androstenedion som korrelerer positivt med follikkelrekruttering.16 AFC er en reproduserbar prediktor for follikulær rekruttering som har vist seg å korrelere positivt med antall hentede oocytter og IVF-graviditetsutfall.18,19, 20 AFC-målinger er stabile gjennom hele ovariesyklusen og før og etter GnRH-nedregulering.21

   AMH kan tjene som en biomarkør for både follikkelkvantitet og kvalitet siden både serum og intrafollikulær AMH korrelerer positivt med AFC og antall egg hentet under IVF.22 Midt-luteal AMH-stigning kan reflektere luteal follikkelutvikling;23 både østradiol og COCP kan påvirke luteal follikkelutvikling, derfor vil CD3 AMH-nivåer før og etter behandling være av stor interesse. AMH viser også overlegen syklus til syklus reproduserbarhet sammenlignet med FSH, E2, inhibin Band AFC.24

4. Design og prosedyrer:

Studien er en randomisert kontrollert studie.

Evaluering av forbehandling

Grunnstudier før eggløsningsinduksjon:

Syklus dag 3 FSH, inhibin B, østradiol, androstenedion, AMH og AFC vil bli utført syklusen med OCP eller luteal forbehandling og syklusen av eggløsningsinduksjon.

Transvaginal ultralyd:

• Ovariemorfologi og dimensjoner vil bli oppnådd ved bruk av en vaginal sonde-ultralyd. Alle studieultralyder vil bli registrert og lest av en enkelt etterforsker (ved hvert senter) blindet for pasientbehandlingsgruppen.

• Ovarievolum vil bli beregnet ved å bruke formelen for en prolat ellipsoid (0,5237xD1xD2xD3; D1, D2 og D3 er henholdsvis maksimale langsgående anteroposterior- og tverrdiametere).
• Ovarievolum vil også bli beregnet ved å bruke programvarepakken VOCAL (volumberegning) GE på Volusons ultralydmaskin.
• Antrale follikler vil bli talt, målt i to dimensjoner og gjennomsnittsberegnet.

Blodprøvetaking:

• Blodprøver vil bli brukt til å måle FSH, inhibin B, østradiol, androstenedion, AMH og progesteron i løpet av syklusen før og av eggstokkstimulering.
• Østradiol, FSH, progesteron, inhibin B, androstenedion og AMH vil bli transportert til, lagret og målt i batcher ved Dr. Sarah Bergas Emory University forskningslaboratorium, Duke Fertility Center eller Duke Unievrsity Hospital kjernelaboratoriet.

Registrering/Randomisering

Blokkrandomisering vil skje ved hjelp av datamaskinalgoritmer til to grupper:

• Gruppe 1: Luteal østradiol
• Gruppe 2: COCP

Terapi

1. Ovariestimulering for eggløsningsinduksjon:

   Gruppe 1: Lutealt østradiol • Fra og med syklus dag 20 vil to 0,1 mg/d transdermalt østradiolplaster påføres annenhver dag frem til syklusdag 2.

   • Pasienter vil presentere for baseline-ultralyd, AFC, FSH, inhibin B, østradiol, progesteron, androstenedion og AMH-måling på syklusdag 3.
   • Fra og med syklusdag 3 vil eggstokkstimulering begynne. Behandlingsprotokollen for eggløsningsinduksjon vil bli bestemt av pasientens primærlege og klinikeren som overvåker syklusen.

   Gruppe 2: Kombinert oral prevensjon

   • Pasienter vil begynne COCP-administrasjon på syklusdag én i syklusen før eggstokkstimulering.

   • Pasienter vil presentere for baseline-ultralyd, AFC, FSH, inhibin B, østradiol, progesteron, androstenedion og AMH-måling på syklusdag 3.

   • Fra og med syklusdag 3 vil eggstokkstimulering begynne. Behandlingsprotokollen for eggløsningsinduksjon vil bli bestemt av pasientens primærlege og klinikeren som overvåker syklusen.

   Alle deltakerne vil bli overvåket av serum E2-nivåer og TVUS som bestemt av pasientens primærlege for å vurdere økningen i sirkulerende østrogennivåer og follikulær modning. Follikler vil bli målt i to dimensjoner og gjennomsnittet registreres.

2. Metoden for eggløsningsutløser, og IUI eller IVF vil avgjøres av pasientens primærlege og klinikeren som overvåker syklusen.

   Pasientvurdering

   Pasienter vil returnere 14 dager etter IUI eller IVF for serum beta hCG-testing. Ved negativ graviditetstest vil pasienter få mulighet til å gå over til den andre behandlingsgruppen.

   Datainnsamling

   Klinisk informasjon/kliniske dataelementer:

   • Alder

   • Infertilitetsdiagnoser

   • Tidligere datoer og spesifikasjoner for infertilitetsbehandlinger og resultater

   • Karakteristika for tidligere syklus: antral follikkeltall (AFC) og dimensjoner, ovarievolum, FSH, inhibin A, E2, progesteron, androstenedion og AMH før og under behandling

   • Topp E2

   • Utfall: Gjennomsnittlig follikkeldiameter og variasjonskoeffisient mellom follikler på syklusdag 3 før og under behandling

   • Antall modne follikler større enn eller lik 14 mm på dagen med hCG

   • β-hCG-resultat

5. Valg av emner:

Emory Reproductive Center (ERC) og Duke Fertility Center (DFC) er assisterte reproduktive teknologisentre som tilbyr eggløsningsinduksjon, IVF, kjønnscellemikromanipulasjon og embryokryokonservering. Mellom de to sentrene gjennomføres omtrent 250-300 stimulerte sykluser hvert år. Mens studien er åpen, vil alle kvinner med risiko for dårlig respons på eggløsningsinduksjon ved de to sentrene bli tilbudt deltakelse av PI, Co-PI, Co-Investigator eller koordinerende forskningssykepleier.

Inklusjonskriterier:

• Antral follikkelantall < 8
• Antimullerisk hormon (AMH)
• Follikkelstimulerende hormon (FSH)>10
• Anamnese med follikulær dysynkroni eller dårlig respons

Ekskluderingskriterier:

• Overgangsalder

• FSH >40
• Alder > 50

• Kontraindikasjon mot østradiol eller COCP (inkludert allerede eksisterende kardiovaskulær sykdom, familiær trombofili (faktor V Leiden), alvorlig hyperkolesterolemi, røyker over 35 år) Induksjon av eggløsning i løpet av måneden med østradiolbehandling

  6. Emnerekruttering og kompensasjon:

Se avsnitt #5. Det blir ingen pasientkompensasjon.

7. Samtykkeprosess:

Et IRB-godkjent skriftlig informert samtykke vil bli innhentet fra hvert individ ved inntreden i studien; elementer av informert samtykke vil omfatte: (a) å få forsøkspersonen til å gjennomgå studiesamtykkeskjemaet; (b) å la etterforskeren(e) eller studiepersonell møte forsøkspersonen for å gjennomgå samtykket, bekrefte forståelsen og svare på eventuelle spørsmål; og (c) når etterforskeren(e) eller studiepersonell er overbevist om at protokollen er forstått og at det er enighet om å delta, ha samtykket signert i nærvær av et vitne. Den potensielle deltakeren vil ha tid til begynnelsen av sin første stimulerte syklus på å avgjøre om hun skal delta i studien eller ikke. Samtykket vil bli diskutert og signert personlig ved Emory Reproductive Center eller Duke Fertility Center. Samtykkeprosessen, som skissert ovenfor, vil skje i private konsultasjonsrom. Det er ingen tidsminimum eller maksimum for samtykkeprosessen. Samtykkeprosessen fastsettes å være fullført når deltakeren uttrykker forståelse, sier at hun ikke har flere spørsmål og signerer samtykkeskjemaene. PI, Co-PI, Co-Investigators og koordinerende forskningssykepleier vil være lett tilgjengelig på telefon eller personlig ved ERC og/eller DFC for å svare på spørsmål angående samtykket. For å redusere potensiell tvang og opplevd påvirkning fra studiepersonellet, vil studiedetaljene og samtykkeskjemaene bli diskutert på en saklig og konsistent måte. Kun pasienter som snakker og leser engelsk vil bli tatt opp i studien.

8. Emnets kapasitet til å gi juridisk effektivt samtykke:

Kun pasienter med kapasitet til å gi juridisk effektivt samtykke vil bli inkludert i studien.

9. Studieintervensjoner:

Vennligst se avsnitt #4.

10. Risiko/nyttevurdering:

Behandlingene som er brukt i denne studien er studert individuelt og brukes i klinisk praksis. Målet vårt er å se hvilken som er best. Derfor er risikoen ved denne studien den samme som risikoen for eggløsningsinduksjon som forsøkspersonene vil bli utsatt for enten de er registrert i studien eller ikke.

11. Kostnader for emnet:

Det er ingen ekstra kostnad for emnet utover de vanlige avgiftene som vurderes for ART.

12. Dataanalyse og statistiske vurderinger:

Variasjonskoeffisient vil bli brukt til å evaluere follikkelstørrelsesavvik ved hjelp av følgende formel: Variasjonskoeffisient = 100 * Standardavvik / gjennomsnitt av settet

Prøvestørrelse

Vi spår at en forskjell på 1,2 mm mellom gjennomsnittlig follikkelstørrelse før og etter COCP vil være klinisk signifikant. Dette er basert på observasjoner fra Fanchin der kvinner behandlet med lutealt østradiol viste en reduksjon i gjennomsnittlig follikkelstørrelse på dag 3 på 1,2 mm som var assosiert med en signifikant reduksjon i variasjonskoeffisient mellom follikler og en økning i antall modne follikler >16 mm. på dagen for hCG-administrasjon.

Kraft til å oppdage forskjell mellom grupper Antall sykluser/gruppe for å demonstrere COCP-ekvivalens Antall sykluser/gruppe for å demonstrere COCP-overlegenhet 80% 7 25 85% 7 29 90% 9 33 95% 11 41

For å påvise ekvivalens av COCP med lutealt østradiol med en styrke på 90 % ved en alfa på 0,05 forutsatt en utmattelsesrate på 10 %, vil vi registrere kvinner i hver studiegruppe for å oppnå et endelig antall på 10 sykluser per behandlingsgruppe. Vi antar at ytterligere 50 % reduksjon i follikkelstørrelse vil bevise COCP-overlegenhet. For å oppdage overlegenhet av COCP i forhold til lutealt østradiol med en kraft på 80 % ved en alfa på 0,05 forutsatt 10 % slitasjerate, vil vi registrere kvinner i hver studiegruppe for å oppnå et endelig antall på 28 sykluser per behandlingsgruppe. Kun nystartede behandlingssykluser vil bli inkludert; kun den første syklusen med pasienters overgang til den andre behandlingsgruppen vil telle mot dette rekrutteringsmålet. Den andre kryssingssyklusen vil bli sammenlignet innen pasienten.

µ1-µ 2 = 4,9 - 3,7 mm = 1,2 (µ1-µ 2)2 = 1,44 (COCP-ekvivalens) µ1-µ 2 = 1,8 - 1,2 mm = 0,6 (µ1-µ 2)2 = 0,36 (COCP superioritet) b=0,75 б2 = 0,5625 2 б2 = 1,125 α = 0,05 Zα = 1,96 (2-sidig test) β = 0,20 1- β = 0,80 Z β = 0,84 (1-sidig) (β 1-sidig) (β 1-03)2= 7,8. = 0,85 Z β = 1,03 (1-sidig) (Zα +Zβ) 2= 8,94 β = 0,10 1- β = 0,90 Z β = 1,28 (1-sidig) (Zα +Zβ) 2= 10,498 β5 = 10,498 ,β5 = 0,95 Z β = 1,645 (1-sidig) (Zα +Zβ) 2 = 12,996

Beregning: n= (Zα +Zβ)2* 2(б2) / (µ1-µ 2)2

Analysemetoder

Chi square-analyse vil bli brukt for å sammenligne kategoriske variabler mellom behandlingsgrupper. Studentens t-test vil bli brukt til å sammenligne gjennomsnittlige follikkelmålinger mellom behandlingsgrupper.

13. Data- og sikkerhetsovervåking:

Overholdelse og overvåkingserklæring: Datasikkerhetsovervåkingsplanen (DSMP) skissert nedenfor vil følge protokollen godkjent av IRB ved både Emory University School of Medicine og Duke University School of Medicine. Hovedetterforskeren (PI) vil gjennomgå alle datainnsamlingsskjemaer minst årlig for fullstendighet og nøyaktighet av dataene samt protokolloverholdelse. PI vil vurdere denne protokollen fortløpende for fagsikkerhet og inkludere resultatene av gjennomgangen i årlige fremdriftsrapporter som sendes til IRB. Uønskede hendelser og alvorlige bivirkninger vil også bli vurdert av PI ukentlig.

Pasientovervåking: Utføres av P.I., Co-P.I. og/eller medetterforskere.

Undersøkelse av pasientsikkerhetsdata, overvåkingsprosedyrer/tilsyn: Alle uønskede hendelser (AE) vil bli gradert i forhold til deres attribusjon (ikke relatert til protokoll, eller muligens, sannsynligvis eller definitivt relatert til protokoll). Enhver AE som er rapportert til enten PI eller hennes utpekte forskningsmedarbeidere av et studieobjekt eller av medisinsk personell som tar seg av emnet og som oppfyller kriteriene, vil bli dokumentert som sådan.

Alvorlige uønskede hendelser (SAE) er forhåndsdefinert som enhver opplevelse som antyder en betydelig fare, for eksempel hendelser som: a) er dødelige, b) er livstruende, c) resulterer i permanent funksjonshemming, d) krever innleggelse på sykehus, eller e) involverer kreft, en medfødt anomali eller overdose medikamenter.

Eventuelle bivirkninger vil bli rapportert til IRB ved Emory og Duke innen 24-48 timer etter arrangementet. Standard Emory og Duke IRB-rapporteringsretningslinjer for AE- og SAE-rapportering vil bli fulgt. Etterforskerne og ansatte vil evaluere SAE-ene i nært samarbeid med Emory og Duke IRB.

Forventede bivirkninger er beskrevet i samtykkeskjemaet og inkluderer følgende: bivirkninger av østradiol og kombinerte p-piller (gjennombruddsblødninger, kvalme, hodepine, depresjon, ømhet i brystene, endringer i blodtrykk og økt risiko for blodpropp); risiko for induksjon av eggløsning (flerfødsler, ovariehyperstimuleringssyndrom, utvikling av ovariecyster, manglende graviditet); risikoen for multippel fødsel og ovariehyperstimuleringssyndrom er mindre hos pasienter med dårlig respons uavhengig av behandling som brukes; risikoen for svikt i å oppnå graviditet er større hos pasienter med dårlig respons uavhengig av behandling som brukes.

Prosedyrer for å minimere risiko: Overvåking med seriell ultralyd og blodprøver vil bli brukt for å minimere risiko.

Planer for overføring av midlertidige eller permanente suspensjonshandlinger: Alle handlinger som krever midlertidig eller permanent suspensjon av studiet, vil bli overført til Emory and Duke IRB, og, hvis det er hensiktsmessig, til FDA og National Institutes of Health.

Planer for å sikre datanøyaktighet og overholdelse av protokoller for menneskelig sikkerhet: De detaljerte planene ovenfor skal sikre datanøyaktighet og protokoller for menneskelig sikkerhet. Disse inkluderer datastyrt databasestyring, og IRB-tilsyn og kommunikasjon. Denne planen, sammen med foreslått overvåking fra IRB, bør være tilstrekkelig uten tillegg av flere fakultetsmedlemmer for å utgjøre en DSMB.

14. Personvern, datalagring og konfidensialitet:

All informasjon og materiale vil kun bli innhentet for forskningsformål, og dataene vil bli holdt strengt konfidensielt. Konfidensialitet vil bli sikret ved bruk av emnekoder i stedet for personlige identifikatorer. Studiedatabasen vil være sikret, og informasjon vil kun bli lagt inn ved hjelp av emneidentifikatorer fremfor personlige identifikatorer. Elektronisk kommunikasjon vil kun omfatte kodet, uidentifiserbar informasjon. Alle rapporter om uønskede hendelser og årlige sammendrag vil ikke inneholde emneidentifiserbart materiale.