Ovulaation induktion optimointi huonossa vasteessa

1. Pöytäkirjan otsikko:

   Ovulaation induktion optimointi huonosti reagoivilla: satunnaistettu kontrolloitu tutkimus luteaalivaiheen estradiolilla ja yhdistelmäehkäisypillereillä (COCP) munasarjojen morfologiasta ja biomarkkereista ennen ovulaation induktiota

2. Tutkimuksen tarkoitus:

   Naisilla, joille tehdään ovulaation induktio ja joilla on suuri riski saada huono vaste, oletamme, että:

   Nollahypoteesi: Keskimääräinen follikkelien halkaisija ja follikkelien välinen vaihtelukerroin luteaalista COCP:tä saavilla potilailla on tilastollisesti yhtä suuri kuin follikkelien halkaisijat ja follikkelien välinen vaihtelukerroin estradiolia saavilla potilailla. Tämän hypoteesin testaamiseksi tämän ehdotuksen erityistavoitteet ovat:

   Tavoite 1: Vertaa luteaaliestradiolin ja COCP-esihoidon vaikutusta follikkelien synkronointiin. Keskimääräinen follikkelin halkaisija ja follikkelimittausten välinen variaatiokerroin lasketaan syklin 3 päivänä syklin ennen hoitoa ja sen aikana.

   Tavoite 2: Vertaa luteaaliestradiolin ja COCP-esihoidon vaikutusta follikkelien lisääntymiseen. Follikkelien kerääntymisen markkerit mitataan syklin päivänä 3 ennen hoitosykliä ja sen aikana. Aiemmin tunnistettuja follikkeliarekrytointimarkkereita, jotka korreloivat positiivisesti follikkeliarekrytoinnin kanssa, ovat: antral follikkelimäärä (AFC), AMH ja androsteenidioni.

   Tavoite 3: Vertaa luteaaliestradiolin ja COCP:n tehoa. Kypsien follikkelien lukumäärä, joka on suurempi tai yhtä suuri kuin 14 mm hCG-päivänä ja raskaustulokset kirjataan.

   Kaksi hoitoryhmää ovat:

   • Ryhmä 1: Luteaaliestradiolin anto ennen ovulaation induktiohoitoa potilaan ensisijaista lääkäriä kohti.
   • Ryhmä 2: COCP-annostus kuukauden ajan ennen ovulaation induktion hallintaa per potilaan ensisijainen lääkäri.

   Valmistuttuamme olemme vertailleet munasarjojen follikulaarista ja biokemiallista vastetta luteaaliestradioliin ja COCP:iin huonosti reagoivilla, joille tehdään ovulaation induktio. Tämän tutkimuksen tulevaisuuden vaikutukset ovat kliinisten strategioiden kehittäminen potilaiden hoitamiseksi, joilla on suuri riski huonosta vasteesta.

3. Tausta ja merkitys:

   Kymmenen prosenttia Yhdysvaltojen väestöstä, 6,2 miljoonaa naista ja heidän kumppaninsa, ilmoitti lapsettomuudesta vuoden 1995 National Survey of Family Growth -tutkimuksessa. Lapsettomuudesta kärsivien parien määrän ennustetaan kasvavan 6,5 miljoonaan vuoteen 2025 mennessä. Lapsettomuushoitoa hakevien naisten alaryhmä luokitellaan huonosti reagoiviksi, koska munasarjat reagoivat huonosti hoitoon. Vaikka huonon hoitovasteen määritelmää ei ole standardoitu, tutkimukset arvioivat, että 4–26 % hoidossa olevista potilaista vaikuttaa siihen.2 Heikosti reagoiviksi luokiteltujen naisten osuus saattaa kasvaa, kun yhä useammat naiset viivyttelevät hedelmällisyyttä ikään, jolloin hedelmällisyys heikkenee munasarjavarannon vähenemisen vuoksi. Siksi on välttämätöntä luoda tehokkaita hoitoja huonoille vasteille.

   Ovulaation induktion päätavoite hedelmättömillä potilailla, joilla on säännöllinen kuukautiskierto, on saavuttaa kaksi tai kolme kypsää synkronista follikkelia raskauden mahdollisuuden maksimoimiseksi ja munasarjojen hyperstimulaatio-oireyhtymän riskin minimoimiseksi. Heikosti reagoineilla on määritelmän mukaan pienempi todennäköisyys riittävän follikkelien rekrytoitumiseen. Pienempi värväytyminen voi vaikeutua follikulaarisen dysynkronian vuoksi, joka edellyttää ihmisen koriongonadotropiinin (hCG) antamista suurempien follikkelien perusteella, kun jäljessä olevat pienemmät follikkelit eivät ole todennäköisesti kypsiä. Follikulaarista dysynkroniaa voi pahentaa follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) nousu luteaalivaiheessa.

   Fanchin ym. ovat osoittaneet, että luteaaliestradiolin antaminen vaimentaa luteaalista FSH:n nousua, pienentää antraalisen follikkelin kokoa ja synkronoi follikulaarisen kohortin.3,4,5,6 Luteaaliestradiolin ja GnRH-antagonistin antamisen ennen kontrolloitua munasarjojen hyperstimulaatiota koeputkihedelmöitystä varten (IVF) on osoitettu vähentävän peruuttamisastetta, lisäävän keskimääräistä kerättyjen munasolujen määrää ja parantavan hedelmöityslukuja heikosti reagoivilla (retrospektiivinen tutkimus, jossa käytetään historiallisia kontrolleja, jotka on esitetty abstraktissa muodossa ).7 Estradiolia on käytetty myös potilailla, joilla on hypergonadotrofinen amenorrea kohonneiden endogeenisten LH- ja FSH-pitoisuuksien estämiseen ennen stimulaatiota eksogeenisilla gonadotropiineilla, jolloin ovulaation ja harvoissa tapauksissa raskauden saavuttaminen on ollut vaatimatonta.8

   Ennen ovulaation induktiota IVF:ssä annetut yhdistelmäehkäisypillerit (COCP) lisäävät talteen otettujen munasolujen määrää ja estävät kystojen muodostumista.9,10,11 Pienessä tutkimuksessa, jossa heikosti reagoineet saivat hallittua munasarjojen hyperstimulaatiota IVF:tä ​​varten, esihoito COCP-lääkkeillä liittyi lisääntyneeseen raskauden määrään verrattuna esihoitoon luteaalivaiheen gonadotropiinia vapauttavan hormonin agonistilla (GnRH-a), follikulaarisen vaiheen GnRH-a:lla ja ilman esihoitoa.12 COCP:t ennen ovulaation induktiota GnRHa:n ja gonadotropiinien mikroannoksilla lisäävät munasarjojen vastetta huonosti reagoivilla, mikä johtaa korkeampiin huippuestradiolitasoihin (E2), kypsempiin follikkeleihin ja suurempi määrä talteen otettuja munasoluja verrattuna perinteiseen luteaaliseen GnRH-a:n alasäätelyyn, jota seuraa gonadotropiinistimulaatio. .13 Follikulaarinen GnRH-a:n antaminen vapauttaa endogeenisiä gonadotropiineja, mikä tuottaa gonadotropiinin "flare"-vaikutuksen. Pienempi, yleisempi GnRH-a:n "mikrosoiminen" minimoi endogeenisen FSH:n suppression samalla kun se estää luteinisoivan hormonin (LH) ennenaikaisen nousun. Suun kautta otettavien ehkäisyvalmisteiden esikäsittely estää keltarauhasen muodostumisen, joka voi tuottaa progesteronia ennenaikaisesti paisun aikana. Tämän protokollan, johon on lisätty kasvuhormonia (GH), on osoitettu tuottavan 50 % jatkuvan raskausprosentin (PR), kun sitä on käytetty potilailla, joilla on aiemmin ollut ovulaation induktiosyklit, joissa käytettiin luteaalivaiheen GnRH-a-suppressiota ja sen jälkeen eksogeenisiä gonadotropiineja ja GH peruutettiin huonoon vastaukseen.14

   Vaikka sekä COCP:t että luteaaliestradioli estävät luteaalista FSH:n nousua ja synkronoivat follikkeleja, niitä ei ole verrattu toisiinsa. COCP:t, joissa on estrogeenin lisäksi progestiinia, voivat estää luteaalista FSH:ta paremmin kuin estradioli ja johtaa parempaan follikkelien synkronointiin. COCP-lääkkeitä on kuitenkin käytetty vähentämään munasarjojen vastetta potilailla, joilla on munasarjojen monirakkulatauti ja joilla on lisääntynyt munasarjojen hyperstimulaatio-oireyhtymän riski.15 Siksi COCP:t voivat heikentää munasarjojen vastetta enemmän kuin luteaaliestradioli, mikä on ei-toivottu vaikutus huonosti reagoivaan väestöön. Yksi mahdollinen mekanismi munasarjojen suurempaan suppressioon COCP:illä voi olla androsteenidionin väheneminen, merkki, jonka on osoitettu korreloivan positiivisesti IVF:n aikana saatujen kypsien munasolujen kokonaismäärän kanssa, 16 COCP:n aiheuttaman sukupuolihormonia sitovan globuliinin lisääntymisen jälkeen.

   Aiemmin tunnistettuja follikkeliarekrytointimarkkereita ovat antural follicle count (AFC) ja androsteenidioni, jotka korreloivat positiivisesti follikkelien lisääntymisen kanssa.16 AFC on toistettava ennuste follikkelien lisääntymiselle, jonka on osoitettu korreloivan positiivisesti kerättyjen munasolujen määrän ja IVF-raskauden tuloksen kanssa.18,19, 20 AFC-mittaukset ovat vakaita koko munasarjasyklin ajan sekä ennen ja jälkeen GnRH:n alasäätelyn.21

   AMH voi toimia biomarkkerina sekä follikkelien määrälle että laadulle, koska sekä seerumi että follikulaarinen AMH korreloivat positiivisesti AFC:n ja IVF:n aikana kerättyjen munasolujen määrän kanssa.22 Keskiluteaalin AMH:n nousu saattaa heijastaa luteaalin follikkelien kehitystä;23 sekä estradioli että COCP voivat vaikuttaa luteaalisen follikkelin kehitykseen, joten CD3 AMH -tasot ennen hoitoa ja sen jälkeen ovat erittäin mielenkiintoisia. AMH:lla on myös ylivoimainen toistettavuus syklistä toiseen verrattuna FSH, E2, inhibiinikaistan AFC.24.

4. Suunnittelu ja menetelmät:

Tutkimus on satunnaistettu kontrolloitu tutkimus.

Esikäsittelyn arviointi

Ovulaation induktiota edeltävät perustutkimukset:

Syklin 3. päivä FSH, inhibiini B, estradioli, androsteenidioni, AMH ja AFC suoritetaan OCP:n tai luteaalin esikäsittelyn ja ovulaation induktion syklin mukaisesti.

Transvaginaalinen ultraääni:

• Munasarjan morfologia ja mitat saadaan emättimen ultraäänellä. Yksi tutkija (jossakin keskustassa), joka on sokkoutunut potilashoitoryhmään, tallentaa ja lukee kaikki tutkimuksen ultraäänet.

• Munasarjan tilavuus lasketaan käyttämällä prolate-ellipsoidin kaavaa (0,5237xD1xD2xD3; D1, D2 ja D3 ovat suurimmat pitkittäiset anteroposterioriset ja poikittaishalkaisijat, vastaavasti).
• Munasarjojen tilavuus lasketaan myös Voluson-ultraäänilaitteen VOCAL (volume laskenta) GE -ohjelmistopaketilla.
• Antraaliset follikkelit lasketaan, mitataan kahdessa ulottuvuudessa ja lasketaan keskiarvo.

Verinäytteet:

• Verinäytteitä käytetään FSH:n, inhibiini B:n, estradiolin, androsteenidionin, AMH:n ja progesteronin mittaamiseen munasarjojen stimulaatiota edeltävän ja sen aikana.
• Estradioli, FSH, progesteroni, inhibiini B, androsteenidioni ja AMH kuljetetaan, varastoidaan ja mitataan erissä Dr. Sarah Bergan Emory Universityn tutkimuslaboratorioon, Duke Fertility Centeriin tai Duke Unievrsity Hospitalin ydinlaboratorioon.

Rekisteröinti/Satunnaistaminen

Estä satunnaistaminen tapahtuu tietokonealgoritmin avulla kahteen ryhmään:

• Ryhmä 1: Luteaaliestradioli
• Ryhmä 2: COCP

Terapia

1. Munasarjojen stimulaatio ovulaation induktioon:

   Ryhmä 1: Luteaaliestradioli • Syklin päivästä 20 alkaen kaksi 0,1 mg/d depotlaastaria kiinnitetään joka toinen päivä kiertopäivään 2 saakka.

   • Potilaat saapuvat lähtötilanteen ultraääni-, AFC-, FSH-, inhibiini B-, estradioli-, progesteroni-, androsteenidioni- ja AMH-mittauksiin syklin 3 päivänä.
   • Munasarjojen stimulaatio alkaa syklin 3. päivästä alkaen. Potilaan ensisijainen lääkäri ja kiertoa tarkkaileva lääkäri määräävät ovulaation induktion hoitokäytännön.

   Ryhmä 2: Suun kautta otettava yhdistelmäehkäisyvalmiste

   • Potilaat aloittavat COCP-hoidon syklin ensimmäisenä päivänä ennen munasarjojen stimulaatiota.

   • Potilaat saapuvat lähtötilanteen ultraääni-, AFC-, FSH-, inhibiini B-, estradioli-, progesteroni-, androsteenidioni- ja AMH-mittaukseen syklin 3 päivänä.

   • Munasarjojen stimulaatio alkaa syklin 3. päivästä alkaen. Potilaan ensisijainen lääkäri ja kiertoa tarkkaileva lääkäri määräävät ovulaation induktion hoitokäytännön.

   Kaikkia osallistujia seurataan seerumin E2-tasoilla ja potilaan ensisijaisen lääkärin määrittämän TVUS:n avulla, jotta voidaan arvioida verenkierron estrogeenitasojen nousua ja follikkelien kypsymistä. Follikkelit mitataan kahdessa ulottuvuudessa ja keskiarvo kirjataan.

2. Ovulaation laukaisutapa ja IUI tai IVF ovat potilaan ensisijaisen lääkärin ja kiertoa valvovan kliinikon harkinnan mukaan.

   Potilasarviointi

   Potilaat palaavat 14 päivää IUI:n tai IVF:n jälkeen seerumin beeta-hCG-testaukseen. Jos raskaustesti on negatiivinen, potilaille annetaan mahdollisuus siirtyä toiseen hoitoryhmään.

   Tiedonkeruu

   Kliiniset tiedot/kliiniset tiedot:

   • Ikä

   • Lapsettomuusdiagnoosit

   • Lapsettomuushoitojen ja tulosten aikaisemmat päivämäärät ja erityispiirteet

   • Aikaisemman syklin ominaisuudet: antural follicle count (AFC) ja mitat, munasarjojen tilavuus, FSH, inhibiini A, E2, progesteroni, androsteenidioni ja AMH ennen hoitoa ja sen aikana

   • Huippu E2

   • Tulos: follikkelien keskiläpimitta ja follikkelien välinen vaihtelukerroin syklin 3 päivänä ennen hoitoa ja sen aikana

   • Kypsien follikkelien lukumäärä suurempi tai yhtä suuri kuin 14 mm hCG-päivänä

   • β-hCG tulos

5. Aiheiden valinta:

Emory Reproductive Center (ERC) ja Duke Fertility Center (DFC) ovat avustettuja lisääntymisteknologiakeskuksia, jotka tarjoavat ovulaation induktion, IVF:n, sukusolujen mikromanipulaatiota ja alkion kylmäsäilytystä. Kahden keskuksen välillä noin 250-300 stimuloitua sykliä suoritetaan vuosittain. Tutkimuksen ollessa avoinna kaikille naisille, joilla on riski saada huono vaste ovulaation induktioon näissä kahdessa keskuksessa, tarjotaan PI:n, Co-PI:n, yhteistutkijan tai koordinoivan tutkimussairaanhoitajan osallistumista.

Sisällyttämiskriteerit:

• Antraalinen follikkelimäärä < 8
• Antimuller-hormoni (AMH)
• Follikkelia stimuloiva hormoni (FSH)>10
• Aiempi follikulaarinen dysynkronia tai huono vaste

Poissulkemiskriteerit:

• Vaihdevuodet

• FSH >40
• Ikä > 50

• Estradiolin tai COCP:n vasta-aihe (mukaan lukien aiempi sydän- ja verisuonisairaus, familiaalinen trombofilia (tekijä V Leiden), vaikea hyperkolesterolemia, yli 35-vuotias tupakoija) Ovulaation induktio kuukauden estradiolihoidon aikana

  6. Aiheen rekrytointi ja palkkiot:

Katso kohta #5. Potilaskorvauksia ei tule.

7. Suostumusprosessi:

Jokaiselta koehenkilöltä hankitaan IRB-hyväksytty kirjallinen tietoinen suostumus tutkimukseen tullessa; Tietoon perustuvan suostumuksen osia ovat: (a) tutkittavan tutkittava suostumuslomake; (b) tutkija(t) tai tutkimushenkilöstö tapaavat tutkittavan tarkistaakseen suostumuksen, vahvistaakseen ymmärryksen ja vastatakseen kysymyksiin; ja c) kun tutkija (tutkijat) tai tutkimushenkilöstö on vakuuttunut siitä, että pöytäkirja on ymmärretty ja että osallistumiseen on suostuttu, suostumus on allekirjoitettu todistajan läsnä ollessa. Potentiaalisella osallistujalla on ensimmäisen stimuloidun syklinsä alkuun asti aikaa päättää, osallistuuko hän tutkimukseen vai ei. Suostuksesta keskustellaan ja se allekirjoitetaan henkilökohtaisesti Emory Reproductive Centerissä tai Duke Fertility Centerissä. Yllä kuvattu suostumusprosessi tapahtuu yksityisissä neuvontahuoneissa. Suostumusprosessille ei ole asetettu vähimmäis- tai enimmäisaikaa. Suostumusprosessi katsotaan päättyneeksi, kun osallistuja ilmaisee ymmärtävänsä, ilmoittaa, ettei hänellä ole muita kysymyksiä, ja allekirjoittaa suostumuslomakkeet. PI, Co-PI, yhteistutkijat ja koordinoiva tutkimussairaanhoitaja ovat helposti tavoitettavissa puhelimitse tai henkilökohtaisesti ERC:ssä ja/tai DFC:ssä vastaamaan suostumusta koskeviin kysymyksiin. Tutkimushenkilöstön mahdollisen pakottamisen ja kokeman vaikutuksen vähentämiseksi tutkimuksen yksityiskohdista ja suostumuslomakkeista keskustellaan asiallisesti ja johdonmukaisesti. Vain englantia puhuvat ja lukevat potilaat otetaan mukaan tutkimukseen.

8. Kohteen kyky antaa laillisesti tehokas suostumus:

Vain potilaat, joilla on kyky antaa laillisesti tehokas suostumus, otetaan mukaan tutkimukseen.

9. Tutkimustoimenpiteet:

Katso kohta #4.

10. Riski-hyötyarvio:

Tässä tutkimuksessa käytetyt hoidot on tutkittu yksilöllisesti ja niitä käytetään kliinisessä käytännössä. Tavoitteenamme on nähdä, kumpi on parempi. Siksi tämän tutkimuksen riskit ovat samat kuin riski ovulaation induktiosta, jolle koehenkilöt altistuvat riippumatta siitä, ovatko he mukana tutkimuksessa vai eivät.

11. Asiakkaan kustannukset:

Aiheesta ei aiheudu ylimääräisiä kustannuksia, jotka ylittävät ART:n tavanomaiset maksut.

12. Tietojen analysointi ja tilastolliset huomiot:

Variaatiokerrointa käytetään follikkelien koon poikkeavuuden arvioimiseen seuraavalla kaavalla: Variaatiokerroin = 100 * Keskihajonta / joukon keskiarvo

Otoskoko

Ennustamme, että 1,2 mm:n ero keskimääräisen follikkelin koon välillä ennen ja jälkeen COCP:n on kliinisesti merkittävä. Tämä perustuu Fanchinin havaintoihin, joissa luteaaliestradiolilla hoidetuilla naisilla oli 1,2 mm:n keskimääräisen munarakkuloiden pieneneminen päivänä 3, mikä liittyi merkittävään munarakkuloiden välisen vaihtelukertoimen pienenemiseen ja kypsien munarakkuloiden määrän kasvuun >16 mm. hCG:n antopäivänä.

Teho havaita ero ryhmien välillä. Syklien lukumäärä/ryhmä osoittaa COCP-vastaavuus Syklien lukumäärä/ryhmä osoittaa COCP-ylivoima 80% 7 25 85% 7 29 90% 9 33 95% 11 41

COCP:n ja luteaaliestradiolin vastaavuuden havaitsemiseksi teholla 90 % alfalla 0,05 Olettaen, että poistumisaste on 10 %, otamme naisia ​​jokaiseen tutkimusryhmään, jotta saavutetaan lopullinen 10 syklin lukumäärä hoitoryhmää kohden. Oletamme, että follikkelien koon lisäys 50 %:lla osoittaisi COCP:n paremmuuden. COCP:n paremmuuden havaitsemiseksi luteaaliestradioliin verrattuna teholla 80 % alfalla 0,05 olettaen, että poistumisaste on 10 %, otamme naisia ​​kuhunkin tutkimusryhmään, jotta saavutetaan lopullinen 28 syklin lukumäärä hoitoryhmää kohden. Vain äskettäin aloitetut hoitojaksot otetaan mukaan; vain ensimmäinen jakso, jossa potilaat siirtyvät toiseen hoitoryhmään, otetaan huomioon tässä rekrytointitavoitteessa. Toista ristikkäissykliä verrataan potilaan sisällä.

µ1-µ 2 = 4,9 - 3,7 mm = 1,2 (µ1 - µ 2)2 = 1,44 (COCP-ekvivalenssi) µ1 - µ 2 = 1,8 - 1,2 mm = 0,6 (µ1-µ 2)2 = 0,36 (COCP:n ylivoima) б=0,75 б2 = 0,5625 2 б2 = 1,125 α = 0,05 Zα = 1,96 (kaksipuolinen testi) β = 0,20 1- β = 0,80 Z β = 0,84 (yksipuolinen) (Zα +Zβ 4 β = 7,08) 1 = 5. = 0,85 Z β = 1,03 (yksipuolinen) (Zα + Zβ) 2 = 8,94 β = 0,10 1 - β = 0,90 Z β = 1,28 (yksipuolinen) (Zα + Zβ) 2 = 10,498 - 05 = 0,95 Z β = 1,645 (yksipuolinen) (Zα + Zβ) 2 = 12,996

Laskenta: n= (Zα +Zβ)2* 2(б2) / (µ1-µ 2)2

Analyysimenetelmät

Chi-neliöanalyysiä käytetään kategoristen muuttujien vertaamiseen hoitoryhmien välillä. Studentin t-testiä käytetään vertaamaan keskimääräisiä follikkelimittauksia hoitoryhmien välillä.

13. Tietojen ja turvallisuuden valvonta:

Noudattaminen ja seurantalausunto: Alla kuvattu Data Safety Monitoring Plan (DSMP) noudattaa IRB:n hyväksymää protokollaa sekä Emory University School of Medicinessa että Duke University School of Medicineissa. Päätutkija (PI) tarkistaa kaikki tiedonkeruulomakkeet vähintään kerran vuodessa tietojen täydellisyyden ja tarkkuuden sekä protokollien noudattamisen varalta. PI tarkistaa tämän pöytäkirjan jatkuvasti tutkittavien turvallisuuden kannalta ja sisällyttää arvioinnin tulokset IRB:lle toimitettaviin vuosittaisiin edistymisraportteihin. PI arvioi myös haittatapahtumat ja vakavat haittatapahtumat viikoittain.

Potilaan seuranta: Suorittaa P.I., Co-P.I. ja/tai yhteistutkijat.

Potilasturvallisuustietojen tarkastelu, seurantatoimenpiteet/valvonta: Kaikki haittatapahtumat (AE) luokitellaan niiden aiheuttaman vaikutuksen perusteella (ei liity protokollaan tai mahdollisesti, todennäköisesti tai ehdottomasti tutkimussuunnitelmaan liittyvät). Kaikki kriteerit täyttävät haittavaikutukset, jotka tutkimushenkilö tai hänen nimeämilleen tutkijoille raportoivat joko PI:lle tai hänen nimeämilleen tutkijoille, jotka täyttävät kriteerit, dokumentoidaan sellaisina.

Vakavat haittatapahtumat (SAE) ovat ennalta määriteltyjä kokemuksia, jotka viittaavat merkittävään vaaraan, kuten tapahtumat, jotka: a) ovat hengenvaarallisia, b) ovat hengenvaarallisia, c) johtavat pysyvään vammaan, d) vaativat sairaalahoitoa tai e) joihin liittyy syöpä, synnynnäinen epämuodostuma tai lääkkeiden yliannostus.

Kaikista AE-tapauksista ilmoitetaan Emoryn ja Duken IRB:lle 24–48 tunnin kuluessa tapahtumasta. AE- ja SAE-raportoinnissa noudatetaan Emoryn ja Duken IRB-raportointiohjeita. Tutkijat ja henkilökunta arvioivat SAE:t tiiviissä yhteistyössä Emoryn ja Duke IRB:n kanssa.

Odotetut haittatapahtumat on kuvattu yksityiskohtaisesti suostumuslomakkeessa, ja ne sisältävät seuraavat: estradiolin ja yhdistelmäehkäisytablettien sivuvaikutukset (läpäisyverenvuoto, pahoinvointi, päänsärky, masennus, rintojen arkuus, verenpaineen muutokset ja lisääntynyt veren hyytymisriski); ovulaation induktion riskit (moninkertaissyntymä, munasarjojen hyperstimulaatio-oireyhtymä, munasarjojen kystien kehittyminen, raskauden epäonnistuminen); monisikiösyntymisen ja munasarjojen hyperstimulaatio-oireyhtymän riskit ovat pienemmät huonosti reagoivilla hoidosta riippumatta; raskauden epäonnistumisen riski on suurempi heikosti reagoivilla hoidosta riippumatta.

Toimenpiteet riskien minimoimiseksi: Riskien minimoimiseksi käytetään sarja-ultraääni- ja veritutkimuksia.

Suunnitelmat väliaikaisten tai pysyvien keskeyttämistoimien lähettämiseksi: Kaikki toimet, jotka edellyttävät tutkimuksen väliaikaista tai pysyvää keskeyttämistä, lähetetään Emory and Duke IRB:lle ja tarvittaessa FDA:lle ja National Institutes of Healthille.

Suunnitelmat tietojen tarkkuuden ja protokollien ihmisturvallisuuden noudattamisen varmistamiseksi: Yllä olevien yksityiskohtaisten suunnitelmien tulee varmistaa tietojen tarkkuus ja protokollan ihmisturvallisuuden noudattaminen. Näitä ovat tietokoneistettu tietokantojen hallinta sekä IRB-valvonta ja -viestintä. Tämän suunnitelman ja IRB:n ehdottaman valvonnan pitäisi riittää ilman, että DSMB:n muodostamiseen on lisätty lisää tiedekunnan jäseniä.

14. Yksityisyys, tietojen tallennus ja luottamuksellisuus:

Kaikki tiedot ja materiaalit hankitaan vain tutkimustarkoituksiin ja tiedot säilytetään tiukasti luottamuksellisina. Luottamuksellisuus varmistetaan käyttämällä aihekoodeja henkilötunnusten sijaan. Opintotietokanta suojataan ja tietoja syötetään vain oppiainetunnistekoodeilla henkilötunnusten sijaan. Sähköinen viestintä sisältää vain koodattuja, tunnistamattomia tietoja. Kaikki haittatapahtumaraportit ja vuosittaiset yhteenvedot eivät sisällä henkilöiden tunnistettavissa olevaa materiaalia.