Optimización de la inducción de la ovulación en pacientes con mala respuesta

1. Título del protocolo:

   Optimización de la inducción de la ovulación en pacientes con mala respuesta: un ensayo controlado aleatorizado de estradiol en fase lútea versus píldora anticonceptiva oral combinada (COCP) sobre la morfología ovárica y los biomarcadores antes de la inducción de la ovulación

2. Propósito del estudio:

   En las mujeres que se someten a una inducción de la ovulación que tienen un alto riesgo de una respuesta deficiente, planteamos la hipótesis de que:

   Hipótesis nula: el diámetro folicular medio y el coeficiente de variación entre folículos en pacientes que reciben COCP lúteo son estadísticamente iguales a los diámetros foliculares y el coeficiente de variación entre folículos en pacientes que reciben estradiol. Para contrastar esta hipótesis, los objetivos específicos de la presente propuesta son:

   Objetivo 1: Comparar el efecto del pretratamiento con estradiol lúteo y COCP en la sincronía folicular. El diámetro folicular medio y el coeficiente de variación entre las mediciones de los folículos se calcularán el día 3 del ciclo, el ciclo antes y durante el tratamiento.

   Objetivo 2: comparar el efecto del pretratamiento con estradiol lúteo y COCP en el reclutamiento de folículos. Los marcadores de reclutamiento de folículos se medirán el día 3 del ciclo antes y durante el ciclo de tratamiento. Los marcadores de reclutamiento de folículos previamente identificados que se correlacionan positivamente con el reclutamiento de folículos incluyen: recuento de folículos antrales (AFC), AMH y androstenediona.

   Objetivo 3: Comparar la eficacia del estradiol lúteo y COCP. Se registrará el número de folículos maduros mayores o iguales a 14 mm el día de la hCG y los resultados del embarazo.

   Los dos grupos de tratamiento son:

   • Grupo 1: administración de estradiol luteal antes del manejo de la inducción de la ovulación por el médico de atención primaria de la paciente.
   • Grupo 2: administración de COCP durante un mes antes del manejo de la inducción de la ovulación por el médico de atención primaria de la paciente.

   Al finalizar, habremos comparado la respuesta ovárica folicular y bioquímica al estradiol lúteo y los COCP en pacientes con mala respuesta que se someten a inducción de la ovulación. Las implicaciones futuras de este estudio son el desarrollo de estrategias clínicas para el tratamiento de pacientes con alto riesgo de mala respuesta.

3. Antecedentes y significado:

   El diez por ciento de la población de los Estados Unidos, 6.2 millones de mujeres y sus parejas, reportaron infertilidad en la Encuesta Nacional de Crecimiento Familiar de 1995. Se prevé que el número de parejas afectadas por la infertilidad aumente a 6,5 ​​millones para el año 2025.' Entre las mujeres que buscan tratamiento para la infertilidad, un subconjunto se clasificará como respondedora deficiente debido a la respuesta ovárica deficiente al tratamiento. Aunque la definición de mala respuesta al tratamiento no está estandarizada, los estudios estiman que afecta al 4-26% de los pacientes en tratamiento.2 La proporción de mujeres clasificadas como respondedoras pobres puede aumentar a medida que más mujeres retrasan la fertilidad hasta una edad de fecundidad disminuida debido a la disminución de la reserva ovárica. Por lo tanto, es imperativo establecer tratamientos efectivos para los que responden mal.

   El objetivo principal de la inducción de la ovulación en pacientes infértiles con ciclos menstruales regulares es lograr dos o tres folículos sincrónicos maduros para maximizar las posibilidades de embarazo y minimizar el riesgo de síndrome de hiperestimulación ovárica. Los respondedores deficientes, por definición, tienen una menor probabilidad de reclutamiento folicular suficiente. El menor reclutamiento puede verse agravado por la asincronía folicular que requiere la administración de gonadotropina coriónica humana (hCG) basada en folículos más grandes cuando es menos probable que los folículos más pequeños rezagados maduren. La asincronía folicular puede verse agravada por el aumento de la hormona estimulante del folículo (FSH) en la fase lútea.

   Fanchin et al han demostrado que la administración de estradiol luteal suprime el aumento de FSH luteal, reduce el tamaño del folículo antral y sincroniza la cohorte folicular.3,4,5,6 Se ha demostrado que la administración de antagonistas de GnRH y estradiol lúteo antes de la hiperestimulación ovárica controlada para la fertilización in vitro (FIV) disminuye la tasa de cancelación, aumenta el número medio de ovocitos recuperados y mejora las tasas de fertilización en pacientes con mala respuesta (estudio retrospectivo con controles históricos presentados en forma de resumen). ).7 El estradiol también se ha utilizado en pacientes con amenorrea hipergonadotrófica para suprimir los niveles elevados de LH y FSH endógenas antes de la estimulación con gonadotropinas exógenas, con un éxito modesto para lograr la ovulación y, en casos raros, el embarazo.8

   Las píldoras anticonceptivas orales combinadas (COCP) administradas antes de la inducción de la ovulación en la FIV aumentan la cantidad de ovocitos recuperados y suprimen la formación de quistes.9,10,11 En un estudio pequeño de respondedoras deficientes que se sometieron a hiperestimulación ovárica controlada para FIV, el pretratamiento con AOC se asoció con mayores tasas de embarazo en comparación con el pretratamiento con agonista de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH-a) en fase lútea, GnRH-a en fase folicular y ningún tratamiento previo.12 Los COCP antes de la inducción de la ovulación con microdosis de GnRHa y gonadotropinas mejoran la capacidad de respuesta ovárica en las que responden mal, lo que da como resultado niveles máximos de estradiol (E2) más altos, folículos más maduros y una mayor cantidad de ovocitos recuperados en comparación con la regulación negativa tradicional de GnRH-a luteínica seguida de estimulación con gonadotropinas .13 La administración folicular de GnRH-a libera gonadotropinas endógenas que producen un efecto de "llamarada" de gonadotropinas. Las "microdosis" más pequeñas y frecuentes de GnRH-a minimizan la supresión endógena de FSH y previenen los aumentos repentinos de la hormona luteinizante (LH). El pretratamiento con anticonceptivos orales previene la formación de un cuerpo lúteo que podría producir progesterona prematuramente durante el brote. Se ha demostrado que este protocolo con la adición de la hormona del crecimiento (GH) produce una tasa de embarazo continuo (PR) del 50 % cuando se usa en pacientes que tuvieron ciclos previos de inducción de la ovulación usando la supresión de GnRH-a en la fase lútea seguida de gonadotropinas exógenas y la cancelación de GH debido a a la mala respuesta.14

   Si bien tanto los COCP como el estradiol lúteo suprimen el aumento lúteo de FSH y sincronizan los folículos, no se han comparado entre sí. Los COCP, con progestina además de estrógeno, pueden lograr una mejor supresión de la FSH luteínica que el estradiol y dan como resultado una mejor sincronización de los folículos. Sin embargo, los COCP se han utilizado para disminuir la capacidad de respuesta ovárica en pacientes con síndrome de ovario poliquístico que tienen un mayor riesgo de síndrome de hiperestimulación ovárica.15 Por lo tanto, los COCP pueden suprimir la respuesta ovárica más que el estradiol lúteo, un efecto no deseado en la población de respuesta pobre. Un mecanismo potencial para una mayor supresión ovárica con COCP puede ser la disminución de androstenediona, un marcador que se ha demostrado que se correlaciona positivamente con el número total y de ovocitos maduros obtenidos durante la FIV, 16 posterior al aumento inducido por COCP en la globulina transportadora de hormonas sexuales.

   Los marcadores de reclutamiento de folículos previamente identificados incluyen el recuento de folículos antrales (AFC) y la androstenediona, que se correlacionan positivamente con el reclutamiento de folículos.16 AFC es un predictor reproducible del reclutamiento folicular que se ha demostrado que se correlaciona positivamente con el número de ovocitos recuperados y el resultado del embarazo por FIV.18,19, 20 Las mediciones de AFC son estables a lo largo del ciclo ovárico y antes y después de la regulación a la baja de GnRH.21

   La AMH puede servir como un biomarcador tanto para la cantidad como para la calidad del folículo, ya que tanto la AMH sérica como la intrafolicular se correlacionan positivamente con la AFC y la cantidad de óvulos extraídos durante la FIV.22 El aumento de AMH a mediados de la fase lútea puede reflejar el desarrollo del folículo lúteo;23 tanto el estradiol como el COCP pueden afectar el desarrollo del folículo lúteo, por lo que los niveles de AMH CD3 antes y después del tratamiento serán de gran interés. La AMH también exhibe una reproducibilidad superior de ciclo a ciclo en comparación con FSH, E2, inhibina Band AFC.24

4. Diseño y Procedimientos:

El estudio es un ensayo controlado aleatorio.

Evaluación de pretratamiento

Estudios de referencia que preceden a la inducción de la ovulación:

Ciclo día 3 Se realizará FSH, inhibina B, estradiol, androstenediona, AMH y AFC el ciclo de OCP o pretratamiento lúteo y el ciclo de inducción de ovulación.

Ultrasonido transvaginal:

• La morfología y las dimensiones de los ovarios se obtendrán mediante una ecografía con sonda vaginal. Todas las ecografías del estudio serán registradas y leídas por un solo investigador (en cada centro) cegado al grupo de tratamiento del paciente.

• El volumen ovárico se calculará utilizando la fórmula para un elipsoide alargado (0,5237xD1xD2xD3; D1, D2 y D3 son los diámetros anteroposterior y transversal longitudinales máximos, respectivamente).
• El volumen ovárico también se calculará utilizando el paquete de software GE VOCAL (cálculo de volumen) en la máquina de ultrasonido Voluson.
• Se contarán los folículos antrales, se medirán en dos dimensiones y se promediarán.

Muestra de sangre:

• Las muestras de sangre se utilizarán para medir la FSH, la inhibina B, el estradiol, la androstenediona, la AMH y la progesterona durante el ciclo anterior a la estimulación ovárica.
• El estradiol, la FSH, la progesterona, la inhibina B, la androstenediona y la AMH se transportarán, almacenarán y medirán en lotes en el laboratorio de investigación de la Universidad Emory de la Dra. Sarah Berga, el Centro de fertilidad Duke o el laboratorio central del Hospital Duke Unievrsity.

Registro/Aleatorización

La aleatorización de bloques se producirá mediante un algoritmo informático en dos grupos:

• Grupo 1: estradiol lúteo
• Grupo 2: COCP

Terapia

1. Estimulación ovárica para la inducción de la ovulación:

   Grupo 1: Luteal estradiol • A partir del día 20 del ciclo, se aplicarán dos parches transdérmicos de estradiol de 0,1 mg/d en días alternos hasta el día 2 del ciclo.

   • Los pacientes se presentarán para una ecografía inicial, AFC, FSH, inhibina B, estradiol, progesterona, androstenediona y medición de AMH en el día 3 del ciclo.
   • A partir del día 3 del ciclo, comenzará la estimulación ovárica. El protocolo de tratamiento para la inducción de la ovulación será determinado por el médico de atención primaria de la paciente y el médico que supervisa el ciclo.

   Grupo 2: Anticonceptivo oral combinado

   • Las pacientes comenzarán la administración de COCP el primer día del ciclo antes de la estimulación ovárica.

   • Los pacientes se presentarán para una ecografía inicial, AFC, FSH, inhibina B, estradiol, progesterona, androstenediona y medición de AMH en el día 3 del ciclo.

   • A partir del día 3 del ciclo, comenzará la estimulación ovárica. El protocolo de tratamiento para la inducción de la ovulación será determinado por el médico de atención primaria de la paciente y el médico que supervisa el ciclo.

   Todos los participantes serán monitoreados por los niveles séricos de E2 y TVUS según lo determine el médico de atención primaria del paciente para evaluar el aumento en los niveles de estrógeno circulante y la maduración folicular. Los folículos se medirán en dos dimensiones y se registrará el promedio.

2. El modo de activación de la ovulación y la IUI o la FIV quedarán a discreción del médico de atención primaria de la paciente y del médico que supervisa el ciclo.

   La evaluación del paciente

   Los pacientes regresarán 14 días después de la IIU o la FIV para la prueba de beta hCG en suero. En el caso de una prueba de embarazo negativa, los pacientes tendrán la opción de pasar al otro grupo de tratamiento.

   Recopilación de datos

   Elementos de información clínica/datos clínicos:

   • Años

   • Diagnósticos de infertilidad

   • Fechas anteriores y detalles de tratamientos y resultados de infertilidad

   • Características del ciclo anterior: recuento y dimensiones de folículos antrales (AFC), volumen ovárico, FSH, inhibina A, E2, progesterona, androstenediona y AMH antes y durante el tratamiento

   • Pico E2

   • Resultado: diámetro folicular medio y coeficiente de variación entre folículos en el día 3 del ciclo antes y durante el tratamiento

   • Número de folículos maduros mayor o igual a 14 mm el día de la hCG

   • resultado de β-hCG

5. Selección de Materias:

El Emory Reproductive Center (ERC) y el Duke Fertility Center (DFC) son centros de tecnología de reproducción asistida que ofrecen inducción de la ovulación, FIV, micromanipulación de gametos y criopreservación de embriones. Entre los dos centros, se completan aproximadamente 250-300 ciclos estimulados cada año. Mientras el estudio esté abierto, el PI, el Co-PI, el Co-Investigador o la enfermera coordinadora de la investigación ofrecerán la participación a todas las mujeres en riesgo de una respuesta deficiente a la inducción de la ovulación en los dos centros.

Criterios de inclusión:

• Recuento de folículos antrales < 8
• Hormona antimulleriana (AMH)
• Hormona foliculoestimulante (FSH)>10
• Antecedentes de asincronía folicular o mala respuesta.

Criterio de exclusión:

• Menopausia

• FSH >40
• Edad > 50

• Contraindicación para estradiol o COCP (incluyendo enfermedad cardiovascular preexistente, trombofilia familiar (factor V Leiden), hipercolesterolemia grave, fumadora mayor de 35 años) Inducción de la ovulación durante el mes de tratamiento con estradiol

  6. Reclutamiento y compensación de sujetos:

Por favor vea la sección #5. No habrá compensación para el paciente.

7. Proceso de consentimiento:

Se obtendrá un consentimiento informado por escrito aprobado por el IRB de cada sujeto al ingresar al estudio; los elementos del consentimiento informado incluirán: (a) hacer que el sujeto revise el formulario de consentimiento del estudio; (b) hacer que los investigadores o el personal del estudio se reúnan con el sujeto para revisar el consentimiento, confirmar el entendimiento y responder cualquier pregunta; y (c) una vez que el(los) investigador(es) o el personal del estudio estén convencidos de que se comprende el protocolo y que existe un acuerdo para participar, hacer que se firme el consentimiento en presencia de un testigo. La potencial participante tendrá hasta el comienzo de su primer ciclo estimulado para decidir si participa o no en el estudio. El consentimiento será discutido y firmado en persona en Emory Reproductive Center o Duke Fertility Center. El proceso de consentimiento, como se describe anteriormente, ocurrirá en salas de consulta privadas. No hay tiempo mínimo o máximo para el proceso de consentimiento. Se determina que el proceso de consentimiento está completo cuando la participante verbaliza comprensión, declara que no tiene más preguntas y firma los formularios de consentimiento. El PI, Co-PI, Co-Investigadores y la enfermera coordinadora de la investigación estarán disponibles por teléfono o en persona en ERC y/o DFC para responder preguntas relacionadas con el consentimiento. Con el fin de reducir la coerción potencial y la influencia percibida por parte del personal del estudio, los detalles del estudio y los formularios de consentimiento se discutirán de manera práctica y coherente. Solo los pacientes que hablen y lean inglés serán admitidos en el estudio.

8. Capacidad del Sujeto para Dar el Consentimiento Jurídicamente Efectivo:

Solo se incluirán en el estudio los pacientes con capacidad para dar su consentimiento legalmente efectivo.

9. Intervenciones del estudio:

Por favor vea la sección #4.

10. Evaluación de riesgos/beneficios:

Los tratamientos utilizados en este estudio se han estudiado individualmente y se utilizan en la práctica clínica. Nuestro objetivo es ver cuál es mejor. Por lo tanto, los riesgos de este estudio son los mismos que el riesgo de inducción de la ovulación al que estarán expuestos los sujetos, estén o no inscritos en el estudio.

11. Costos al Sujeto:

No hay costo adicional para el sujeto por encima de las tarifas regulares evaluadas para ART.

12. Análisis de datos y consideraciones estadísticas:

El coeficiente de variación se utilizará para evaluar la discrepancia del tamaño folicular mediante la siguiente fórmula: Coeficiente de variación = 100 * Desviación estándar / media del conjunto

Tamaño de la muestra

Predecimos que una diferencia de 1,2 mm entre el tamaño folicular medio antes y después de los COCP será clínicamente significativa. Esto se basa en las observaciones de Fanchin en las que las mujeres tratadas con estradiol lúteo mostraron una disminución en el tamaño folicular medio en el día 3 de 1,2 mm que se asoció con una disminución significativa en el coeficiente de variación entre los folículos y un aumento en el número de folículos maduros >16 mm. el día de la administración de hCG.

Potencia para detectar una diferencia entre grupos Número de ciclos/grupo para demostrar la equivalencia de COCP Número de ciclos/grupo para demostrar la superioridad de COCP 80 % 7 25 85 % 7 29 90 % 9 33 95 % 11 41

Para detectar la equivalencia de COCP a estradiol lúteo con una potencia del 90 % a un alfa de 0,05 suponiendo una tasa de deserción del 10 %, inscribiremos mujeres en cada grupo de estudio para lograr un número final de 10 ciclos por grupo de tratamiento. Suponemos que una disminución adicional del 50% en el tamaño folicular demostraría la superioridad de COCP. Para detectar la superioridad de COCP sobre el estradiol lúteo con una potencia del 80 % a un alfa de 0,05 suponiendo una tasa de deserción del 10 %, inscribiremos mujeres en cada grupo de estudio para lograr un número final de 28 ciclos por grupo de tratamiento. Solo se incluirán los ciclos de tratamiento recién iniciados; solo el primer ciclo de cruce de pacientes al otro grupo de tratamiento contará para este objetivo de reclutamiento. El segundo ciclo cruzado se comparará dentro del paciente.

µ1-µ 2 = 4,9 - 3,7 mm = 1,2 (µ1-µ 2)2 = 1,44 (equivalencia COCP) µ1-µ 2 = 1,8 - 1,2 mm = 0,6 (µ1-µ 2)2 = 0,36 (superioridad COCP) SD = á=0.75 á2 = 0,5625 2 á2 = 1,125 α = 0,05 Zα = 1,96 (prueba de 2 lados) β = 0,20 1- β = 0,80 Z β = 0,84 (1 lado) (Zα +Zβ)2= 7,84 β =0,15 1- β = 0,85 Z β = 1,03 (1 cara) (Zα +Zβ) 2= 8,94 β = 0,10 1- β = 0,90 Z β = 1,28 (1 cara) (Zα +Zβ) 2= 10,498 β = 0,05 1- β = 0,95 Z β = 1,645 (1 cara) (Zα +Zβ) 2 =12,996

Cálculo: n= (Zα +Zβ)2* 2(б2) / (µ1-µ 2)2

Métodos de análisis

El análisis de chi cuadrado se utilizará para comparar variables categóricas entre grupos de tratamiento. Se utilizará la prueba t de Student para comparar las medidas medias de folículos entre los grupos de tratamiento.

13. Monitoreo de datos y seguridad:

Declaración de cumplimiento y monitoreo: El Plan de monitoreo de seguridad de datos (DSMP) que se describe a continuación se adherirá al protocolo aprobado por el IRB tanto en la Facultad de medicina de la Universidad de Emory como en la Facultad de medicina de la Universidad de Duke. El investigador principal (PI) revisará todos los formularios de recopilación de datos al menos una vez al año para verificar que los datos estén completos y precisos, así como el cumplimiento del protocolo. El PI revisará este protocolo de forma continua para la seguridad de los sujetos e incluirá los resultados de la revisión en los informes de progreso anuales presentados al IRB. Los eventos adversos y los eventos adversos graves también serán revisados ​​semanalmente por el PI.

Seguimiento del Paciente: Realizado por el P.I., el Co-P.I. y/o co-investigadores.

Examen de datos de seguridad del paciente, procedimientos de seguimiento/supervisión: todos los eventos adversos (EA) se calificarán según su atribución (no relacionados con el protocolo, o posiblemente, probablemente o definitivamente relacionados con el protocolo). Cualquier AA que sea informado a la PI o a sus asociados de investigación designados por un sujeto de estudio o por el personal médico que atiende al sujeto y que cumpla con los criterios se documentará como tal.

Los eventos adversos graves (AAG) se predefinen como cualquier experiencia que sugiera un peligro significativo, como eventos que: a) son fatales, b) ponen en peligro la vida, c) resultan en una discapacidad permanente, d) requieren hospitalización, o e) involucran cáncer, una anomalía congénita o una sobredosis de drogas.

Cualquier EA se informará al IRB en Emory y Duke dentro de las 24 a 48 horas posteriores al evento. Se seguirán las pautas estándar de informes de Emory y Duke IRB para informes de AE ​​y SAE. Los investigadores y el personal evaluarán los SAE en estrecha coordinación con Emory y Duke IRB.

Los eventos adversos esperados se detallan en el Formulario de consentimiento e incluyen lo siguiente: efectos secundarios del estradiol y las píldoras anticonceptivas orales combinadas (sangrado intermenstrual, náuseas, dolores de cabeza, depresión, sensibilidad en los senos, cambios en la presión arterial y aumento del riesgo de coagulación de la sangre); riesgos de la inducción de la ovulación (parto múltiple, síndrome de hiperestimulación ovárica, desarrollo de quistes ováricos, fracaso para lograr el embarazo); los riesgos de parto múltiple y síndrome de hiperestimulación ovárica son menores en las que responden mal, independientemente del tratamiento utilizado; el riesgo de fracaso para lograr el embarazo es mayor en las que responden mal, independientemente del tratamiento utilizado.

Procedimientos para minimizar riesgos: Para minimizar riesgos se utilizará el seguimiento con ecografías seriadas y análisis de sangre.

Planes para la transmisión de acciones de suspensión temporal o permanente: cualquier acción que ordene la suspensión temporal o permanente del estudio se transmitirá a Emory y Duke IRB y, si corresponde, a la FDA y los Institutos Nacionales de Salud.

Planes para garantizar la precisión de los datos y el cumplimiento del protocolo de seguridad humana: Los planes detallados anteriormente deben garantizar la precisión de los datos y el cumplimiento del protocolo de seguridad humana. Estos incluyen la gestión de bases de datos computarizadas y la supervisión y comunicación del IRB. Este plan, junto con el monitoreo propuesto por el IRB, debería ser suficiente sin la adición de más miembros de la facultad para constituir un DSMB.

14. Privacidad, almacenamiento de datos y confidencialidad:

Toda la información y los materiales se obtendrán únicamente con fines de investigación y los datos se mantendrán en estricta confidencialidad. La confidencialidad se garantizará mediante el uso de códigos de asunto en lugar de identificadores personales. La base de datos del estudio estará protegida y la información solo se ingresará utilizando códigos de identificación de sujetos en lugar de identificadores personales. La comunicación electrónica implicará únicamente información codificada y no identificable. Todos los informes de eventos adversos y resúmenes anuales no incluirán material que identifique al sujeto.