Optimalizace indukce ovulace u slabého respondenta

1. Název protokolu:

   Optimalizace indukce ovulace u slabě respondérů: randomizovaná kontrolovaná studie luteální fáze estradiolu versus kombinované perorální antikoncepční pilulky (COCP) na morfologii vaječníků a biomarkery před indukcí ovulace

2. Účel studia:

   U žen podstupujících indukci ovulace, které mají vysoké riziko špatné odpovědi, předpokládáme, že:

   Nulová hypotéza: Střední průměr folikulů a variační koeficient mezi folikuly u pacientek užívajících luteální COCP jsou statisticky stejné jako průměry folikulů a variační koeficient mezi folikuly u pacientek užívajících estradiol. Pro ověření této hypotézy jsou konkrétními cíli tohoto návrhu:

   Cíl 1: Porovnat účinek předléčení luteálního estradiolu a COCP na synchronizaci folikulů. Střední průměr folikulu a variační koeficient mezi měřeními folikulů se vypočte v den cyklu 3 cyklu před a během léčby.

   Cíl 2: Porovnat účinek předléčení luteálního estradiolu a COCP na nábor folikulů. Markery náboru folikulů budou měřeny v den cyklu 3 před a během léčebného cyklu. Dříve identifikované markery náboru folikulů, které pozitivně korelují s náborem folikulů, zahrnují: počet antrálních folikulů (AFC), AMH a androstendion.

   Cíl 3: Porovnat účinnost luteálního estradiolu a COCP. Bude zaznamenán počet zralých folikulů větších nebo rovných 14 mm v den hCG a výsledky těhotenství.

   Dvě léčebné skupiny jsou:

   • Skupina 1: Luteální podávání estradiolu před řízením indukce ovulace podle primárního lékaře pacientky.
   • Skupina 2: Podání COCP po dobu jednoho měsíce před řízením indukce ovulace podle primárního lékaře pacientky.

   Po dokončení budeme porovnávat folikulární a biochemickou ovariální odpověď na luteální estradiol a COCP u pacientek se slabou odezvou podstupujících indukci ovulace. Budoucí důsledky této studie jsou vývoj klinických strategií pro léčbu pacientů s vysokým rizikem špatné odpovědi.

3. Pozadí a význam:

   Deset procent populace Spojených států, 6,2 milionu žen a jejich partnerů, uvedlo v roce 1995 v National Survey of Family Growth neplodnost. Předpokládá se, že počet párů postižených neplodností se do roku 2025 zvýší na 6,5 ​​milionu.“ Mezi ženami, které hledají léčbu neplodnosti, bude podskupina klasifikována jako špatně reagující v důsledku špatné odpovědi vaječníků na léčbu. Ačkoli definice špatné odpovědi na léčbu není standardizovaná, studie odhadují, že je postiženo 4–26 % pacientů podstupujících léčbu.2 Podíl žen klasifikovaných jako špatně reagující se může zvýšit, protože více žen oddaluje fertilitu až do věku se sníženou plodností v důsledku snižující se ovariální rezervy. Zavedení účinné léčby pro špatně reagující je proto nezbytné.

   Hlavním cílem indukce ovulace u neplodných pacientek s pravidelnými menstruačními cykly je dosáhnout dvou až tří zralých synchronních folikulů, aby se maximalizovala šance na otěhotnění a minimalizovalo se riziko ovariálního hyperstimulačního syndromu. Špatně reagující pacienti mají podle definice nižší pravděpodobnost dostatečného náboru folikulů. Menší nábor může být spojen s folikulární dyssynchronií, která vyžaduje podávání lidského choriového gonadotropinu (hCG) na základě větších folikulů, když je menší pravděpodobnost, že budou zralé menší folikuly. Folikulární dyssynchronie může být spojena se vzestupem folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v luteální fázi.

   Fanchin et al prokázali, že podávání luteálního estradiolu potlačuje vzestup luteálního FSH, snižuje velikost antrálních folikulů a synchronizuje folikulární kohortu.3,4,5,6 Bylo prokázáno, že podávání luteálního estradiolu a antagonisty GnRH před kontrolovanou ovariální hyperstimulací pro in vitro fertilizaci (IVF) snižuje míru zrušení, zvyšuje průměrný počet odebraných oocytů a zlepšuje míru oplodnění u slabě reagující (retrospektivní studie s použitím historických kontrol prezentovaných v abstraktní formě 7 Estradiol byl také použit u pacientek s hypergonadotropní amenoreou k potlačení zvýšeného endogenního LH a FSH před stimulací exogenními gonadotropiny s mírným úspěchem při dosažení ovulace a ve vzácných případech těhotenství.8

   Kombinované perorální antikoncepční pilulky (COCP) podávané před indukcí ovulace při IVF zvyšují počet získaných oocytů a potlačují tvorbu cyst.9,10,11 V malé studii u pacientek se slabou odezvou, které podstoupily kontrolovanou ovariální hyperstimulaci pro IVF, byla předléčba COCP spojena se zvýšeným výskytem těhotenství ve srovnání s předléčením agonistou hormonu uvolňujícího gonadotropin v luteální fázi (GnRH-a), folikulární fází GnRH-a a bez předléčby.12 COCP před indukcí ovulace mikrodávkami GnRHa a gonadotropinů zlepšují odezvu vaječníků u slabých respondérů, což vede k vyšším maximálním hladinám estradiolu (E2), zralejším folikulům a většímu počtu získaných oocytů ve srovnání s tradiční downregulací luteálního GnRH-a následovanou stimulací gonadotropinu .13 Podávání folikulárního GnRH-a uvolňuje endogenní gonadotropiny, které vytvářejí gonadotropinový "flare" efekt. Menší, častější „mikrodávkování“ GnRH-a minimalizuje endogenní supresi FSH a zároveň zabraňuje předčasným výkyvům luteinizačního hormonu (LH). Předběžná léčba perorální antikoncepcí zabraňuje tvorbě žlutého tělíska, které by mohlo předčasně produkovat progesteron během vzplanutí. Ukázalo se, že tento protokol s přídavkem růstového hormonu (GH) vede k 50% pokračujícímu otěhotnění (PR), pokud se používá u pacientek, které měly předchozí cykly indukce ovulace s použitím suprese luteální fáze GnRH-a následované exogenními gonadotropiny a GH zrušeným v důsledku na špatnou odezvu.14

   Zatímco COCP i luteální estradiol potlačují luteální vzestup FSH a synchronizují folikuly, nebyly vzájemně porovnávány. COCP s progestinem navíc k estrogenu mohou dosáhnout lepší suprese luteálního FSH než estradiol a vést k lepší synchronizaci folikulů. COCP se však používají ke snížení citlivosti vaječníků u pacientek se syndromem polycystických ovarií, které mají zvýšené riziko syndromu ovariální hyperstimulace.15 Proto mohou COCP potlačit citlivost vaječníků více než luteální estradiol, což je nežádoucí účinek v populaci se slabými respondéry. Jedním z potenciálních mechanismů pro větší ovariální supresi pomocí COCP může být snížení androstendionu, což je marker, o kterém se ukázalo, že pozitivně koreluje s celkovým a zralým počtem oocytů získaným během IVF, 16 po COCP-indukovaném zvýšení globulinu vázajícího pohlavní hormony.

   Dříve identifikované markery náboru folikulů zahrnují počet antrálních folikulů (AFC) a androstendion, které pozitivně korelují s náborem folikulů.16 AFC je reprodukovatelný prediktor folikulárního náboru, u kterého bylo prokázáno, že pozitivně koreluje s počtem získaných oocytů a výsledkem těhotenství IVF.18,19, 20 Měření AFC je stabilní během celého ovariálního cyklu a před a po downregulaci GnRH.21

   AMH může sloužit jako biomarker pro kvantitu i kvalitu folikulů, protože jak sérové, tak intrafolikulární AMH pozitivně korelují s AFC a počtem vajíček získaných během IVF.22 Vzestup AMH ve střední části luteálního období může odrážet vývoj luteálního folikulu;23 estradiol i COCP mohou ovlivnit vývoj luteálního folikulu, a proto budou velmi zajímavé hladiny CD3 AMH před a po léčbě. AMH také vykazuje lepší reprodukovatelnost cyklu od cyklu ve srovnání s FSH, E2, inhibin Band AFC.24

4. Design a postupy:

Studie je randomizovaná kontrolovaná studie.

Hodnocení předúpravy

Základní studie předcházející indukci ovulace:

Cyklus 3. den FSH, inhibin B, estradiol, androstendion, AMH a AFC se provede cyklus OCP nebo luteální předléčení a cyklus indukce ovulace.

Transvaginální ultrazvuk:

• Ovariální morfologie a rozměry budou získány pomocí ultrazvuku vaginální sondy. Všechny ultrazvuky studie budou zaznamenány a odečteny jedním zkoušejícím (v každém centru) zaslepeným vůči léčebné skupině pacientů.

• Ovariální objem bude vypočítán pomocí vzorce pro prolátní elipsoid (0,5237xD1xD2xD3; D1, D2 a D3 jsou maximální podélné anteroposteriorní a příčné průměry, v daném pořadí).
• Objem vaječníků bude také vypočítán pomocí softwarového balíku VOCAL (výpočet objemu) GE na ultrazvukovém přístroji Voluson.
• Budou spočítány antrální folikuly, měřeny ve dvou rozměrech a zprůměrovány.

Odběr krve:

• Vzorky krve budou použity k měření FSH, inhibinu B, estradiolu, androstendionu, AMH a progesteronu během cyklu před a po stimulaci vaječníků.
• Estradiol, FSH, progesteron, inhibin B, androstendion a AMH budou transportovány, skladovány a měřeny v dávkách ve výzkumné laboratoři Dr. Sarah Berga's Emory University, Duke Fertility Center nebo v základní laboratoři nemocnice Duke Unievrsity.

Registrace/randomizace

Randomizace bloků se provede počítačovým algoritmem do dvou skupin:

• Skupina 1: Luteální estradiol
• Skupina 2: COCP

Terapie

1. Stimulace vaječníků pro indukci ovulace:

   Skupina 1: Luteální estradiol • Počínaje 20. dnem cyklu budou každý druhý den až do 2. dne cyklu aplikovány dvě 0,1 mg/den transdermální estradiolové náplasti.

   • Pacientky se dostaví na základní ultrazvuk, AFC, FSH, inhibin B, estradiol, progesteron, androstendion a měření AMH 3. den cyklu.
   • Počínaje 3. dnem cyklu začne stimulace vaječníků. Léčebný protokol pro indukci ovulace určí primární lékař pacientky a lékař sledující cyklus.

   Skupina 2: Kombinovaná perorální antikoncepce

   • Pacientky začnou podávat COCP v první den cyklu před stimulací vaječníků.

   • Pacientky se dostaví na základní ultrazvuk, AFC, FSH, inhibin B, estradiol, progesteron, androstendion a měření AMH 3. den cyklu.

   • Počínaje 3. dnem cyklu začne stimulace vaječníků. Léčebný protokol pro indukci ovulace určí primární lékař pacientky a lékař sledující cyklus.

   Všichni účastníci budou monitorováni hladinami E2 v séru a TVUS, jak bylo stanoveno primárním lékařem pacienta, aby se posoudil vzestup hladin cirkulujícího estrogenu a zrání folikulů. Folikuly budou měřeny ve dvou rozměrech a zaznamenán průměr.

2. Způsob spouštění ovulace a IUI nebo IVF bude na uvážení primárního lékaře pacientky a klinického lékaře sledujícího cyklus.

   Hodnocení pacienta

   Pacienti se vrátí 14 dní po IUI nebo IVF pro testování sérového beta hCG. V případě negativního těhotenského testu budou mít pacientky možnost přejít do jiné léčebné skupiny.

   Sběr dat

   Klinické informace/Položky klinických údajů:

   • Věk

   • Diagnózy neplodnosti

   • Předchozí data a specifika léčby neplodnosti a výsledky

   • Charakteristika předchozího cyklu: počet a rozměry antrálních folikulů (AFC), objem vaječníků, FSH, inhibin A, E2, progesteron, androstendion a AMH před a během léčby

   • Vrchol E2

   • Výsledek: Průměrný průměr folikulu a variační koeficient mezi folikuly v den cyklu 3 před a během léčby

   • Počet zralých folikulů větší nebo rovný 14 mm v den hCG

   • výsledek β-hCG

5. Výběr předmětů:

Emory Reproductive Center (ERC) a Duke Fertility Center (DFC) jsou centra asistované reprodukce nabízející indukci ovulace, IVF, mikromanipulaci gamet a kryokonzervaci embryí. Mezi těmito dvěma centry se ročně dokončí přibližně 250–300 stimulovaných cyklů. Zatímco je studie otevřená, všem ženám s rizikem špatné reakce na indukci ovulace v těchto dvou centrech bude nabídnuta účast PI, Co-PI, spoluřešitelka nebo koordinující výzkumná sestra.

Kritéria pro zařazení:

• Počet antrálních folikulů < 8
• Antimulleriánský hormon (AMH)
• Folikuly stimulující hormon (FSH)>10
• Anamnéza folikulární dyssynchronie nebo špatná odpověď

Kritéria vyloučení:

• Menopauza

• FSH >40
• Věk > 50

• Kontraindikace estradiolu nebo COCP (včetně preexistujícího kardiovaskulárního onemocnění, familiární trombofilie (faktor V Leiden), těžké hypercholesterolemie, kuřačky starší 35 let) Indukce ovulace během měsíce léčby estradiolem

  6. Nábor a kompenzace předmětu:

Viz část #5. Odškodnění pacienta nebude.

7. Proces udělení souhlasu:

Při vstupu do studie bude od každého subjektu získán písemný informovaný souhlas schválený IRB; prvky informovaného souhlasu budou zahrnovat: a) nechat subjekt zkontrolovat formulář souhlasu se studií; (b) setkání zkoušejícího (zkoušejících) nebo personálu studie se subjektem, aby zkontrolovali souhlas, potvrdili porozumění a odpověděli na jakékoli otázky; a (c) jakmile se zkoušející (zkoušející) nebo zaměstnanci studie přesvědčí, že protokolu rozumí a že existuje souhlas s účastí, nechá souhlas podepsat v přítomnosti svědka. Potenciální účastnice se bude mít až do začátku svého prvního stimulovaného cyklu rozhodnout, zda se studie zúčastní či nikoli. Souhlas bude projednán a podepsán osobně v Emory Reproductive Center nebo Duke Fertility Center. Proces souhlasu, jak je uvedeno výše, bude probíhat v soukromých konzultačních místnostech. Pro proces souhlasu neexistuje žádné časové minimum ani maximum. Proces souhlasu je považován za dokončený, když účastník verbalizuje porozumění, prohlásí, že nemá žádné další otázky a podepíše formuláře souhlasu. PI, Co-PI, spoluřešitelé a koordinující výzkumná sestra budou snadno k dispozici telefonicky nebo osobně v ERC a/nebo DFC, aby odpověděli na otázky týkající se souhlasu. Aby se omezilo potenciální nátlak a vnímaný vliv ze strany personálu studie, budou podrobnosti studie a formuláře souhlasu prodiskutovány věcně a konzistentně. Do studie budou přijati pouze pacienti, kteří mluví a čtou anglicky.

8. Schopnost subjektu udělit právně účinný souhlas:

Do studie budou zařazeni pouze pacienti, kteří jsou způsobilí udělit právně účinný souhlas.

9. Studijní intervence:

Viz část #4.

10. Posouzení rizik/přínosů:

Léčby použité v této studii byly individuálně studovány a jsou používány v klinické praxi. Naším cílem je zjistit, který z nich je lepší. Rizika této studie jsou proto stejná jako riziko indukce ovulace, kterému budou subjekty vystaveny, ať už jsou do studie zařazeny či nikoli.

11. Náklady subjektu:

Pro subjekt nejsou žádné další náklady nad rámec běžných poplatků vyměřených za ART.

12. Analýza dat a statistické úvahy:

Variační koeficient bude použit k vyhodnocení nesouladu velikosti folikulů podle následujícího vzorce: Variační koeficient = 100 * Směrodatná odchylka / průměr souboru

Velikost vzorku

Předpokládáme, že rozdíl 1,2 mm mezi průměrnou velikostí folikulů před a po COCP bude klinicky významný. To je založeno na pozorováních Fanchina, ve kterých ženy léčené luteálním estradiolem vykazovaly snížení střední velikosti folikulů v den 3 o 1,2 mm, což bylo spojeno s významným snížením variačního koeficientu mezi folikuly a zvýšením počtu zralých folikulů > 16 mm v den podání hCG.

Schopnost detekovat rozdíl mezi skupinami Počet cyklů/skupina k prokázání ekvivalence COCP Počet cyklů/skupina k prokázání nadřazenosti COCP 80 % 7 25 85 % 7 29 90 % 9 33 95 % 11 41

Pro detekci ekvivalence COCP k luteálnímu estradiolu s 90% silou při alfa 0,05 za předpokladu 10% míry opotřebení zařadíme ženy do každé studijní skupiny tak, abychom dosáhli konečného počtu 10 cyklů na léčebnou skupinu. Předpokládáme, že další 50% snížení velikosti folikulů by prokázalo nadřazenost COCP. Abychom detekovali nadřazenost COCP vůči luteálnímu estradiolu se silou 80 % při alfa 0,05 za předpokladu 10% míry opotřebení, zařadíme ženy do každé studijní skupiny tak, abychom dosáhli konečného počtu 28 cyklů na léčebnou skupinu. Budou zahrnuty pouze nově zahájené léčebné cykly; do tohoto náborového cíle se započítá pouze první cyklus přechodu pacientů do jiné léčebné skupiny. Druhý křížový cyklus bude porovnán v rámci pacienta.

µ1-µ 2 = 4,9 - 3,7 mm = 1,2 (µ1-µ 2)2 = 1,44 (ekvivalence COCP) µ1-µ 2 = 1,8 - 1,2 mm = 0,6 (µ1-µ 2)2 = 0,36 (převaha COCP) SD = б=0,75 б2 = 0,5625 2 б2 = 1,125 α = 0,05 Za = 1,96 (2-stranný test) β = 0,20 1- β = 0,80 Z β = 0,84 (1-stranný) (Zα + Z.8-4)β12 = 7 = 0,85 Z β = 1,03 (jednostranný) (Zα +Zβ) 2= 8,94 β = 0,10 1- β = 0,90 Z β = 1,28 (1-stranný) (Zα +Zβ) 2= 10,498 β = 10,498 β = 0,95 Z β = 1,645 (jednostranný) (Zα + Zβ) 2 = 12,996

Výpočet: n= (Zα +Zβ)2* 2(б2) / (µ1-µ 2)2

Metody analýzy

K porovnání kategoriálních proměnných mezi léčebnými skupinami bude použita analýza chí kvadrátu. Studentův t test bude použit k porovnání průměrných měření folikulů mezi léčebnými skupinami.

13. Sledování dat a bezpečnosti:

Prohlášení o dodržování a monitorování: Plán monitorování bezpečnosti dat (DSMP) uvedený níže se bude řídit protokolem schváleným IRB na lékařské fakultě Emory University a lékařské fakultě Duke University. Hlavní řešitel (PI) zkontroluje všechny formuláře sběru dat alespoň jednou ročně, zda jsou úplnost a přesnost údajů a zda jsou v souladu s protokolem. PI bude tento protokol průběžně přezkoumávat z hlediska bezpečnosti subjektu a zahrnovat výsledky přezkoumání do výročních zpráv o pokroku předkládaných IRB. Nežádoucí příhody a závažné nežádoucí příhody budou rovněž přezkoumávány PI týdně.

Monitorování pacientů: Provádí P.I., Co-P.I. a/nebo spoluvyšetřovatelé.

Zkoumání údajů o bezpečnosti pacienta, monitorovací postupy/dohled: Všechny nežádoucí příhody (AE) budou klasifikovány podle jejich přiřazení (nesouvisející s protokolem, možná, pravděpodobně nebo určitě související s protokolem). Jakákoli AE, která je hlášena buď PI nebo jejím určeným výzkumným spolupracovníkům subjektem studie nebo zdravotnickým personálem, který se o subjekt stará a která splňuje kritéria, bude jako taková zdokumentována.

Závažné nežádoucí příhody (SAE) jsou předem definovány jako jakákoli zkušenost, která naznačuje významné nebezpečí, jako jsou události, které: a) jsou smrtelné, b) ohrožují život, c) vedou k trvalé invaliditě, d) vyžadují hospitalizaci pacienta nebo e) zahrnují rakovina, vrozená anomálie nebo předávkování léky.

Jakékoli AE budou hlášeny IRB v Emory a Duke do 24-48 hodin od události. Budou dodržovány standardní směrnice Emory a Duke IRB pro hlášení AE a SAE. Vyšetřovatelé a zaměstnanci vyhodnotí SAE v úzké spolupráci s Emory a Duke IRB.

Očekávané nežádoucí účinky jsou podrobně uvedeny ve formuláři souhlasu a zahrnují následující: vedlejší účinky estradiolu a kombinovaných perorálních antikoncepčních pilulek (průnikové krvácení, nevolnost, bolesti hlavy, deprese, citlivost prsů, změny krevního tlaku a zvýšení rizika srážení krve); rizika indukce ovulace (vícečetný porod, ovariální hyperstimulační syndrom, vývoj ovariálních cyst, nedosažení těhotenství); rizika vícečetného porodu a syndromu ovariální hyperstimulace jsou u pacientů se slabou odezvou nižší bez ohledu na použitou léčbu; riziko selhání otěhotnění je vyšší u pacientů se slabou odezvou bez ohledu na použitou léčbu.

Postupy pro minimalizaci rizik: K minimalizaci rizik bude použito monitorování sériovým ultrazvukem a krevní obraz.

Plány pro předávání opatření k dočasnému nebo trvalému pozastavení: Jakékoli kroky, které nařizují dočasné nebo trvalé pozastavení studie, budou předány Emory and Duke IRB a, je-li to vhodné, FDA a National Institutes of Health.

Plány pro zajištění přesnosti dat a dodržování protokolu v oblasti bezpečnosti lidí: Výše ​​uvedené podrobné plány by měly zajistit přesnost dat a dodržování protokolu v oblasti bezpečnosti lidí. Patří mezi ně správa počítačových databází a dohled a komunikace IRB. Tento plán spolu s navrhovaným monitorováním ze strany IRB by měl být dostatečný bez přidání dalších členů fakulty k vytvoření DSMB.

14. Soukromí, ukládání dat a důvěrnost:

Veškeré informace a materiály budou získány pouze pro výzkumné účely a data budou přísně důvěrná. Důvěrnost bude zajištěna použitím kódů subjektu spíše než osobních identifikátorů. Databáze studie bude zabezpečena a informace budou zadávány pouze pomocí identifikačních kódů subjektu, nikoli pomocí osobních identifikátorů. Elektronická komunikace bude zahrnovat pouze kódované, neidentifikovatelné informace. Všechny zprávy o nežádoucích účincích a roční souhrny nebudou obsahovat materiál identifikovatelný subjektem.