Selumetinib avec ou sans temsirolimus dans le traitement des patients atteints d'un sarcome des tissus mous métastatique, récurrent ou localement avancé qui ne peut pas être enlevé par chirurgie

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir subi une vérification histologique du sarcome des tissus mous lors du diagnostic initial (le sous-type GIST est éligible)
• Les patients doivent avoir une maladie métastatique (de novo ou récurrente) ou localement avancée, non résécable ; les patients doivent avoir une maladie mesurable, définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer) comme >= 20 mm avec des techniques conventionnelles ou comme >= 10 mm avec un scanner spiralé
• ECOG 0-2 (Karnofsky >= 50%)
• Les patients peuvent avoir reçu 0 à 2 traitements chimiothérapeutiques cytotoxiques antérieurs pour une maladie métastatique ou récurrente (chimiothérapies à agent unique ou combinées)
• Espérance de vie estimée > 12 semaines
• Nombre absolu de neutrophiles périphériques (ANC) >= 1000/uL
• Numération plaquettaire >= 100 000/uL (transfusion indépendante)
• Hémoglobine> = 8,0 g / dL (peut recevoir des transfusions de globules rouges)
• Créatinine =< 1,5 x limites institutionnelles supérieures de la normale, ou clairance de la créatinine calculée >= 45 ml/min, basée sur la formule de Cockcroft-Gault
• Bilirubine (somme de conjugué + non conjugué) =< 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) pour l'âge
• SGPT (ALT) =< 5 x limite supérieure de la normale (LSN) pour l'âge
• Aucun signe de dyspnée au repos, aucune intolérance à l'effort
• Oxymétrie de pouls > 94 % s'il existe une indication clinique pour la détermination
• Pour les femmes : doivent être chirurgicalement stériles, ménopausées ou conformes à un régime contraceptif médicalement approuvé (par exemple, dispositif intra-utérin [DIU], pilule contraceptive ou dispositif de barrière) pendant et jusqu'à 4 semaines après la dernière dose du traitement à l'étude ; doit avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 7 jours précédant l'inscription à l'étude et ne doit pas allaiter ; si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, la patiente doit en informer immédiatement son médecin traitant ; pour les hommes : doivent être chirurgicalement stériles ou conformes à un régime contraceptif pendant et pendant 16 semaines après la période de traitement ; veuillez noter que le fabricant de l'AZD6244 recommande d'utiliser une contraception adéquate pour les patients masculins pendant 16 semaines après la dernière dose en raison du cycle de vie du sperme
• Tous les patients doivent signer un consentement éclairé écrit

Critère d'exclusion:

• Patients atteints de sarcomes de type pédiatrique (tumeur d'Ewing ou neuroectodermique primitive, rhabdomyosarcome et tumeur desmoplasique à petites cellules rondes)

• Médicaments concomitants

  • Facteur(s) de croissance : les facteurs de croissance qui soutiennent le nombre ou la fonction des plaquettes ou des globules blancs ne doivent pas avoir été administrés au cours des 7 derniers jours
  • Stéroïdes : patients atteints de tumeurs du SNC qui n'ont pas reçu de dose stable ou décroissante de dexaméthasone au cours des 7 derniers jours
  • Médicaments expérimentaux : patients qui reçoivent actuellement un autre médicament expérimental
  • Agents anticancéreux : patients qui reçoivent actuellement d'autres agents anticancéreux ; au moins 3 semaines doivent s'être écoulées depuis la chimiothérapie ou la radiothérapie antérieure (6 semaines pour la mitomycine-C et les nitrosureas)
• Les patients présentant des métastases cérébrales connues doivent être exclus de cet essai clinique en raison de leur mauvais pronostic et parce qu'ils développent souvent un dysfonctionnement neurologique progressif qui confondrait l'évaluation des effets indésirables neurologiques et autres.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à AZD6244
• Utilisation antérieure d'inhibiteurs de MEK
• Patients avec un intervalle QTc > 450 ms ou d'autres facteurs qui augmentent le risque d'allongement de l'intervalle QT ou d'événements arythmiques (par exemple, insuffisance cardiaque, hypokaliémie, antécédents familiaux de syndrome d'intervalle QT long) ; ceci peut être déterminé soit par la correction de Bazett (QTc =QT/RR0.5) ou la correction de Friderica (QTc = QT/RR0,33) ; L'exclusion QTc > 450 msec nécessite un calcul selon les deux formules
• Les patients incapables d'avaler les capsules AZD6244 ne sont pas éligibles
• Nausées et vomissements réfractaires, maladies gastro-intestinales chroniques (par exemple, maladie inflammatoire de l'intestin) ou résection intestinale importante qui empêcherait une absorption adéquate
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection non contrôlée, en cours ou active ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car les effets de l'AZD6244 sur le fœtus humain en développement à la dose thérapeutique recommandée sont inconnus ; étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par AZD6244
• Les patients séropositifs sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec l'AZD6244 ; des études appropriées seront entreprises chez les patients recevant un traitement antirétroviral combiné, le cas échéant
• Patients qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient ne pas être en mesure de se conformer aux exigences de surveillance de l'innocuité de l'étude
• Antécédents cardiaques d'hypertension non contrôlée, classification de la New York Heart Association (NYHA) >= classe II, cardiomyopathie actuelle ou antérieure, FEVG de base < 50 %, fibrillation auriculaire en cours, infarctus du myocarde récent ou cardiopathie ischémique instable
• Inducteurs et/ou inhibiteurs puissants du CYP1A2 ou du CYP3A4 ; traitement antérieur avec un inhibiteur de mTOR pour le sarcome récurrent des tissus mous