Selumetinib mit oder ohne Temsirolimus bei der Behandlung von Patienten mit metastasiertem, rezidivierendem oder lokal fortgeschrittenem Weichteilsarkom, das nicht chirurgisch entfernt werden kann

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen bei der ursprünglichen Diagnose eine histologische Überprüfung des Weichteilsarkoms erhalten haben (GIST-Subtyp ist geeignet)
• Die Patienten müssen eine metastasierte (de novo oder rezidivierende) oder lokal fortgeschrittene, inoperable Erkrankung haben; Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster aufzuzeichnender Durchmesser) mit konventionellen Techniken als >= 20 mm oder mit Spiral-CT-Scan als >= 10 mm genau gemessen werden kann
• ECOG 0-2 (Karnofsky >= 50 %)
• Die Patienten haben möglicherweise 0-2 vorherige zytotoxische chemotherapeutische Behandlungen für metastasierende oder rezidivierende Erkrankungen erhalten (Chemotherapien mit einem Wirkstoff oder einer Kombination).
• Geschätzte Lebenserwartung > 12 Wochen
• Periphere absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1000/uL
• Thrombozytenzahl >= 100.000/µl (transfusionsunabhängig)
• Hämoglobin >= 8,0 g/dl (kann Erythrozytentransfusionen erhalten)
• Kreatinin = < 1,5 x oberer institutioneller Grenzwert der normalen oder berechneten Kreatinin-Clearance >= 45 ml/min, basierend auf der Cockcroft-Gault-Formel
• Bilirubin (Summe aus konjugiertem + unkonjugiertem) = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) für das Alter
• SGPT (ALT) = < 5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) für das Alter
• Kein Hinweis auf Ruhedyspnoe, keine Belastungsintoleranz
• Pulsoximetrie > 94 % bei klinischer Indikation zur Bestimmung
• Für Frauen: müssen während und bis 4 Wochen nach der letzten Dosis der Studienbehandlung chirurgisch steril, postmenopausal oder konform mit einem medizinisch zugelassenen Verhütungsschema (z. B. Intrauterinpessar [IUP], Antibabypille oder Barrierevorrichtung) sein; muss innerhalb von 7 Tagen vor Studieneinschreibung einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben und darf nicht stillen; sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte die Patientin unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren; für Männer: muss während und für 16 Wochen nach dem Behandlungszeitraum chirurgisch steril sein oder mit einem Verhütungsschema konform sein; Bitte beachten Sie, dass der Hersteller von AZD6244 aufgrund des Lebenszyklus der Spermien empfiehlt, dass männliche Patienten für 16 Wochen nach der letzten Dosis eine angemessene Verhütungsmethode anwenden sollten
• Alle Patienten müssen eine schriftliche Einverständniserklärung unterschreiben

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit pädiatrischen Sarkomen (Ewing- oder primitiver neuroektodermaler Tumor, Rhabdomyosarkom und desmoplastischer kleinrundzelliger Tumor)

• Begleitmedikation

  • Wachstumsfaktor(en): Wachstumsfaktoren, die die Anzahl oder Funktion von Blutplättchen oder weißen Blutkörperchen unterstützen, dürfen nicht innerhalb der letzten 7 Tage verabreicht worden sein
  • Steroide: Patienten mit ZNS-Tumoren, die in den letzten 7 Tagen keine stabile oder abnehmende Dexamethason-Dosis erhalten haben
  • Prüfpräparate: Patienten, die derzeit ein anderes Prüfpräparat erhalten
  • Antikrebsmittel: Patienten, die derzeit andere Antikrebsmittel erhalten; seit vorheriger Chemotherapie oder Bestrahlung müssen mindestens 3 Wochen vergangen sein (6 Wochen für Mitomycin-C und Nitroharnstoffe)
• Patienten mit bekannten Hirnmetastasen sollten von dieser klinischen Studie ausgeschlossen werden, da sie eine schlechte Prognose haben und häufig eine fortschreitende neurologische Dysfunktion entwickeln, die die Bewertung von neurologischen und anderen unerwünschten Ereignissen verfälschen würde
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie AZD6244 zurückzuführen sind
• Frühere Anwendung von MEK-Inhibitoren
• Patienten mit einem QTc-Intervall > 450 ms oder anderen Faktoren, die das Risiko einer QT-Verlängerung oder arrhythmischer Ereignisse erhöhen (z. B. Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, Familienanamnese mit langem QT-Intervall-Syndrom); dies kann entweder durch die Bazett-Korrektur (QTc = QT/RR0,5) oder Fridericas Korrektur (QTc = QT/RR0.33); QTc-Ausschluss > 450 ms erfordert Berechnung nach beiden Formeln
• Patienten, die die AZD6244-Kapseln nicht schlucken können, sind nicht zugelassen
• Refraktäre Übelkeit und Erbrechen, chronische Magen-Darm-Erkrankungen (z. B. entzündliche Darmerkrankungen) oder signifikante Darmresektion, die eine ausreichende Resorption verhindern würden
• Unkontrollierte interkurrente Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, unkontrollierte, anhaltende oder aktive Infektion oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da die Auswirkungen von AZD6244 auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus bei der empfohlenen therapeutischen Dosis unbekannt sind; Da nach der Behandlung der Mutter ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit AZD6244 behandelt wird
• HIV-positive Patienten unter einer antiretroviralen Kombinationstherapie sind aufgrund des Potenzials für pharmakokinetische Wechselwirkungen mit AZD6244 nicht geeignet; geeignete Studien werden bei Patienten durchgeführt, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, wenn dies angezeigt ist
• Patienten, die nach Ansicht des Prüfarztes möglicherweise nicht in der Lage sind, die Sicherheitsüberwachungsanforderungen der Studie zu erfüllen
• Unkontrollierte Hypertonie in der Vorgeschichte, Klassifikation der New York Heart Association (NYHA) >= Klasse II, aktuelle oder frühere Kardiomyopathie, Ausgangs-LVEF < 50 %, anhaltendes Vorhofflimmern, kürzlich aufgetretener Myokardinfarkt oder instabile ischämische Herzerkrankung
• Begleitende starke CYP1A2- oder CYP3A4-Induktoren und/oder -Inhibitoren; Vorbehandlung mit einem mTOR-Inhibitor bei rezidivierendem Weichteilsarkom