Selumetinib s nebo bez temsirolimu při léčbě pacientů s metastatickým, recidivujícím nebo lokálně pokročilým sarkomem měkkých tkání, který nelze odstranit chirurgicky

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti museli mít při původní diagnóze histologické ověření sarkomu měkkých tkání (podtyp GIST je vhodný)
• Pacienti musí mít metastatické (de novo nebo recidivující) nebo lokálně pokročilé, neresekovatelné onemocnění; pacienti musí mít měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který se má zaznamenat) jako >= 20 mm s konvenčními technikami nebo jako >= 10 mm se spirálním CT skenem
• ECOG 0-2 (Karnofsky >= 50 %)
• Pacienti mohli dříve dostávat 0-2 cytotoxické chemoterapeutické režimy pro metastatické nebo recidivující onemocnění (jednolátkové nebo kombinované chemoterapie)
• Odhadovaná délka života > 12 týdnů
• Periferní absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1000/ul
• Počet krevních destiček >= 100 000/ul (nezávislý na transfuzi)
• Hemoglobin >= 8,0 g/dl (může dostávat transfuze červených krvinek)
• Kreatinin =< 1,5 x horní ústavní hranice normálu nebo vypočtená clearance kreatininu >= 45 ml/min, na základě Cockcroft-Gaultova vzorce
• Bilirubin (součet konjugovaných + nekonjugovaných) =< 1,5 x horní hranice normálu (ULN) pro věk
• SGPT (ALT) =< 5 x horní hranice normálu (ULN) pro věk
• Žádné známky dušnosti v klidu, žádná nesnášenlivost zátěže
• Pulzní oxymetrie > 94 %, pokud existuje klinická indikace pro stanovení
• Pro ženy: musí být chirurgicky sterilní, postmenopauzální nebo musí splňovat lékařsky schválený antikoncepční režim (například nitroděložní tělísko [IUD], antikoncepční pilulky nebo bariérové ​​tělísko) během a do 4 týdnů po poslední dávce studijní léčby; musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči do 7 dnů před zařazením do studie a nesmí kojit; pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, pacientka by měla okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře; pro muže: musí být chirurgicky sterilní nebo musí splňovat antikoncepční režim během léčebného období a 16 týdnů po něm; vezměte prosím na vědomí, že výrobce AZD6244 doporučuje, aby se adekvátní antikoncepce pro mužské pacienty používala po dobu 16 týdnů po poslední dávce kvůli životnímu cyklu spermií
• Všichni pacienti musí podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Pacienti se sarkomy dětského typu (Ewingův nebo primitivní neuroektodermální nádor, rhabdomyosarkom a desmoplastický malobuněčný nádor)

• Doprovodné léky

  • Růstové faktory: růstové faktory, které podporují počet nebo funkci krevních destiček nebo bílých krvinek, nesmějí být podávány během posledních 7 dnů
  • Steroidy: pacienti s nádory CNS, kteří posledních 7 dní nedostávali stabilní nebo klesající dávku dexametazonu
  • Testované léky: pacienti, kteří v současné době užívají jiný testovaný lék
  • Protirakovinná činidla: pacienti, kteří v současné době dostávají jiná protirakovinná činidla; od předchozí chemoterapie nebo ozařování musí uplynout alespoň 3 týdny (6 týdnů pro mitomycin-C a nitrosmočoviny)
• Pacienti se známými metastázami v mozku by měli být vyloučeni z této klinické studie kvůli jejich špatné prognóze a protože se u nich často rozvine progresivní neurologická dysfunkce, která by zmátla hodnocení neurologických a jiných nežádoucích příhod.
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako AZD6244
• Předchozí užívání inhibitoru MEK
• Pacienti s QTc intervalem > 450 ms nebo jinými faktory, které zvyšují riziko prodloužení QT intervalu nebo arytmických příhod (např. srdeční selhání, hypokalémie, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu); to může být určeno buď Bazettovou korekcí (QTc = QT/RR0,5) nebo Frideričina korekce (QTc = QT/RR0,33); Vyloučení QTc > 450 ms vyžaduje výpočet podle obou vzorců
• Pacienti, kteří nejsou schopni spolknout tobolky AZD6244, nejsou způsobilí
• Refrakterní nauzea a zvracení, chronická gastrointestinální onemocnění (např. zánětlivé onemocnění střev) nebo významná resekce střeva, která by bránila adekvátní absorpci
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na nekontrolované, probíhající nebo aktivní infekce nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly soulad s požadavky studie
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože účinky AZD6244 na vyvíjející se lidský plod při doporučené terapeutické dávce nejsou známy; protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena AZD6244
• HIV pozitivní pacienti s kombinovanou antiretrovirovou terapií nejsou vhodní kvůli možnosti farmakokinetických interakcí s AZD6244; budou-li indikovány, budou u pacientů léčených kombinovanou antiretrovirovou terapií provedeny příslušné studie
• Pacienti, kteří podle názoru zkoušejícího nemusí být schopni splnit požadavky studie na monitorování bezpečnosti
• Předchozí srdeční anamnéza nekontrolované hypertenze, klasifikace New York Heart Association (NYHA) >= třída II, současná nebo předchozí kardiomyopatie, výchozí hodnota LVEF < 50 %, pokračující fibrilace síní, nedávný infarkt myokardu nebo nestabilní ischemická choroba srdeční
• Současné silné induktory a/nebo inhibitory CYP1A2 nebo CYP3A4; předchozí léčba inhibitorem mTOR pro recidivující sarkom měkkých tkání