Selumetinib con o senza temsirolimus nel trattamento di pazienti con sarcoma dei tessuti molli metastatico, ricorrente o localmente avanzato che non può essere rimosso chirurgicamente

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono aver avuto una verifica istologica del sarcoma dei tessuti molli alla diagnosi originale (il sottotipo GIST è idoneo)
• I pazienti devono avere una malattia metastatica (de novo o ricorrente) o localmente avanzata, non resecabile; i pazienti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare) come >= 20 mm con tecniche convenzionali o come >= 10 mm con scansione TC spirale
• ECOG 0-2 (Karnofsky >= 50%)
• I pazienti possono aver ricevuto 0-2 precedenti regimi chemioterapici citotossici per malattia metastatica o ricorrente (chemioterapie a singolo agente o in combinazione)
• Aspettativa di vita stimata > 12 settimane
• Conta assoluta periferica dei neutrofili (ANC) >= 1000/uL
• Conta piastrinica >= 100.000/uL (indipendente dalla trasfusione)
• Emoglobina >= 8,0 gm/dL (può ricevere trasfusioni di globuli rossi)
• Creatinina =< 1,5 x limiti istituzionali superiori della clearance della creatinina normale o calcolata >= 45 ml/min, in base alla formula di Cockcroft-Gault
• Bilirubina (somma di coniugato + non coniugato) = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) per età
• SGPT (ALT) = < 5 x limite superiore della norma (ULN) per età
• Nessuna evidenza di dispnea a riposo, nessuna intolleranza all'esercizio
• Pulsossimetria > 94% se vi è indicazione clinica per la determinazione
• Per le donne: devono essere chirurgicamente sterili, in postmenopausa o conformi a un regime contraccettivo approvato dal punto di vista medico (ad esempio, dispositivo intrauterino [IUD], pillola anticoncezionale o dispositivo di barriera) durante e fino a 4 settimane dopo l'ultima dose del trattamento in studio; deve avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 7 giorni prima dell'arruolamento nello studio e non deve allattare; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, la paziente deve informare immediatamente il suo medico curante; per gli uomini: devono essere chirurgicamente sterili o conformi a un regime contraccettivo durante e per 16 settimane dopo il periodo di trattamento; si prega di notare che il produttore di AZD6244 raccomanda di utilizzare una contraccezione adeguata per i pazienti di sesso maschile per 16 settimane dopo l'ultima dose a causa del ciclo di vita dello sperma
• Tutti i pazienti devono firmare un consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Pazienti con sarcomi di tipo pediatrico (tumore neuroectodermico di Ewing o primitivo, rabdomiosarcoma e tumore desmoplastico a piccole cellule rotonde)

• Farmaci concomitanti

  • Fattore(i) di crescita: i fattori di crescita che supportano il numero o la funzione delle piastrine o dei globuli bianchi non devono essere stati somministrati negli ultimi 7 giorni
  • Steroidi: pazienti con tumori del SNC che non hanno assunto una dose stabile o decrescente di desametasone negli ultimi 7 giorni
  • Farmaci sperimentali: pazienti che stanno attualmente ricevendo un altro farmaco sperimentale
  • Agenti antitumorali: pazienti che stanno attualmente ricevendo altri agenti antitumorali; devono essere trascorse almeno 3 settimane dalla precedente chemioterapia o radioterapia (6 settimane per mitomicina-C e nitrosuree)
• I pazienti con metastasi cerebrali note dovrebbero essere esclusi da questo studio clinico a causa della loro prognosi infausta e perché spesso sviluppano una disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione degli eventi neurologici e di altri eventi avversi
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a AZD6244
• Precedente uso di inibitori MEK
• Pazienti con intervallo QTc > 450 msec o altri fattori che aumentano il rischio di prolungamento dell'intervallo QT o eventi aritmici (ad esempio, insufficienza cardiaca, ipokaliemia, storia familiare di sindrome dell'intervallo QT lungo); questo può essere determinato dalla correzione di Bazett (QTc =QT/RR0.5) o la correzione di Friderica (QTc = QT/RR0.33); L'esclusione QTc > 450 msec richiede il calcolo secondo entrambe le formule
• I pazienti che non sono in grado di deglutire le capsule AZD6244 non sono idonei
• Nausea e vomito refrattari, malattie gastrointestinali croniche (ad es. malattia infiammatoria intestinale) o resezione intestinale significativa che precluderebbe un assorbimento adeguato
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni incontrollate, in corso o attive o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché gli effetti di AZD6244 sul feto umano in via di sviluppo alla dose terapeutica raccomandata sono sconosciuti; poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con AZD6244
• I pazienti HIV positivi in ​​terapia antiretrovirale di combinazione non sono ammissibili a causa del potenziale di interazioni farmacocinetiche con AZD6244; studi appropriati saranno intrapresi in pazienti sottoposti a terapia antiretrovirale di combinazione quando indicato
• Pazienti che, a parere dello sperimentatore, potrebbero non essere in grado di rispettare i requisiti di monitoraggio della sicurezza dello studio
• Anamnesi cardiaca precedente di ipertensione incontrollata, classificazione New York Heart Association (NYHA) >= classe II, cardiomiopatia in atto o pregressa, LVEF al basale <50%, fibrillazione atriale in corso, infarto miocardico recente o cardiopatia ischemica instabile
• Concomitanza Forti induttori e/o inibitori del CYP1A2 o del CYP3A4; precedente trattamento con un inibitore mTOR per il sarcoma ricorrente dei tessuti molli