Selumetinib met of zonder temsirolimus bij de behandeling van patiënten met gemetastaseerd, recidiverend of lokaal gevorderd wekedelensarcoom dat niet operatief kan worden verwijderd

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten histologische verificatie van wekedelensarcoom hebben gehad bij de oorspronkelijke diagnose (GIST-subtype komt in aanmerking)
• Patiënten moeten een gemetastaseerde (de novo of recidiverende) of lokaal gevorderde, inoperabele ziekte hebben; patiënten moeten een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste te registreren diameter) als >= 20 mm met conventionele technieken of als >= 10 mm met spiraal CT-scan
• ECOG 0-2 (Karnofsky >= 50%)
• Patiënten hebben mogelijk 0-2 eerdere cytotoxische chemotherapeutische regimes gekregen voor gemetastaseerde of recidiverende ziekte (single-agent of combinatiechemotherapieën)
• Geschatte levensverwachting > 12 weken
• Perifeer absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1000/uL
• Aantal bloedplaatjes >= 100.000/uL (transfusie-onafhankelijk)
• Hemoglobine >= 8,0 gm/dL (kan RBC-transfusies krijgen)
• Creatinine =< 1,5 x bovenste institutionele limieten van normaal, of berekende creatinineklaring >= 45 ml/min, gebaseerd op de formule van Cockcroft-Gault
• Bilirubine (som van geconjugeerd + ongeconjugeerd) =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) voor leeftijd
• SGPT (ALAT) =< 5 x bovengrens van normaal (ULN) voor leeftijd
• Geen bewijs van kortademigheid in rust, geen inspanningsintolerantie
• Pulsoximetrie > 94% als er een klinische indicatie is voor bepaling
• Voor vrouwen: moeten chirurgisch steriel zijn, postmenopauzaal zijn of voldoen aan een medisch goedgekeurd anticonceptieregime (bijvoorbeeld intra-uterien apparaat [IUD], anticonceptiepil of barrière-apparaat) tijdens en tot 4 weken na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling; moet een negatieve serum- of urine-zwangerschapstest hebben binnen 7 dagen vóór deelname aan het onderzoek en mag geen borstvoeding geven; als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient de patiënte haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen; voor mannen: moeten chirurgisch steriel zijn of een anticonceptieregime volgen tijdens en gedurende 16 weken na de behandelingsperiode; houd er rekening mee dat de fabrikant van AZD6244 aanbeveelt dat er gedurende 16 weken na de laatste dosis adequate anticonceptie voor mannelijke patiënten moet worden gebruikt vanwege de levenscyclus van het sperma
• Alle patiënten moeten een schriftelijke geïnformeerde toestemming ondertekenen

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten met sarcomen van het pediatrische type (Ewing's of primitieve neuro-ectodermale tumor, rabdomyosarcoom en desmoplastische kleine rondceltumor)

• Gelijktijdige medicijnen

  • Groeifactor(en): groeifactoren die het aantal of de functie van bloedplaatjes of witte bloedcellen ondersteunen, mogen de afgelopen 7 dagen niet zijn toegediend
  • Steroïden: patiënten met CZS-tumoren die de afgelopen 7 dagen geen stabiele of afnemende dosis dexamethason hebben gehad
  • Geneesmiddelen in onderzoek: patiënten die momenteel een ander geneesmiddel in onderzoek krijgen
  • Middelen tegen kanker: patiënten die momenteel andere middelen tegen kanker krijgen; er moeten ten minste 3 weken zijn verstreken sinds eerdere chemotherapie of bestraling (6 weken voor mitomycine-C en nitrosurea)
• Patiënten met bekende hersenmetastasen moeten worden uitgesloten van deze klinische studie vanwege hun slechte prognose en omdat ze vaak progressieve neurologische disfunctie ontwikkelen die de evaluatie van neurologische en andere bijwerkingen zou verwarren.
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als AZD6244
• Eerder gebruik van MEK-remmers
• Patiënten met een QTc-interval > 450 msec of andere factoren die het risico op QT-verlenging of aritmische gebeurtenissen verhogen (bijv. hartfalen, hypokaliëmie, familiegeschiedenis van lang-QT-intervalsyndroom); dit kan worden bepaald door Bazett's correctie (QTc =QT/RR0.5) of de correctie van Friderica (QTc = QT/RR0,33); QTc-uitsluiting > 450 msec vereist berekening volgens beide formules
• Patiënten die de AZD6244-capsules niet kunnen doorslikken, komen niet in aanmerking
• Weerbarstige misselijkheid en braken, chronische gastro-intestinale aandoeningen (bijv. inflammatoire darmziekte) of significante darmresectie die adequate absorptie zou verhinderen
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief, maar niet beperkt tot, ongecontroleerde, aanhoudende of actieve infectie of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van dit onderzoek omdat de effecten van AZD6244 op de zich ontwikkelende menselijke foetus bij de aanbevolen therapeutische dosis onbekend zijn; omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met AZD6244
• HIV-positieve patiënten op antiretrovirale combinatietherapie komen niet in aanmerking vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties met AZD6244; indien geïndiceerd zullen passende onderzoeken worden uitgevoerd bij patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen
• Patiënten die naar de mening van de onderzoeker mogelijk niet kunnen voldoen aan de vereisten voor veiligheidsbewaking van het onderzoek
• Eerdere cardiale voorgeschiedenis van ongecontroleerde hypertensie, New York Heart Association (NYHA) Classificatie >= klasse II, huidige of eerdere cardiomyopathie, baseline LVEF < 50%, aanhoudende atriumfibrillatie, recent myocardinfarct of onstabiele ischemische hartziekte
• Gelijktijdig Sterke CYP1A2- of CYP3A4-inductoren en/of -remmers; eerdere behandeling met een mTOR-remmer voor recidiverend wekedelensarcoom