Селуметиниб с темсиролимусом или без него при лечении пациентов с метастатической, рецидивирующей или местнораспространенной саркомой мягких тканей, которую нельзя удалить хирургическим путем

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологическую верификацию саркомы мягких тканей при первоначальном диагнозе (подходит подтип GIST).
• Пациенты должны иметь метастатическое (de novo или рецидивирующее) или местно-распространенное, нерезектабельное заболевание; у пациентов должно быть измеримое заболевание, определяемое как по крайней мере одно поражение, которое можно точно измерить по крайней мере в одном измерении (самый длинный диаметр, который необходимо записать), как >= 20 мм с помощью обычных методов или как >= 10 мм с помощью спиральной КТ.
• ECOG 0-2 (Карновский >= 50%)
• Пациенты, возможно, получали 0-2 предшествующих курса цитотоксической химиотерапии по поводу метастатического или рецидивирующего заболевания (однокомпонентная или комбинированная химиотерапия).
• Расчетная продолжительность жизни > 12 недель
• Периферическое абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1000/мкл
• Количество тромбоцитов >= 100 000/мкл (независимо от переливания крови)
• Гемоглобин >= 8,0 г/дл (возможны переливания эритроцитов)
• Креатинин = < 1,5 x верхний установленный предел нормы или расчетный клиренс креатинина > = 45 мл/мин, на основе формулы Кокрофта-Голта
• Билирубин (сумма конъюгированного + неконъюгированного) = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) для возраста
• SGPT (ALT) = < 5 x верхняя граница нормы (ULN) для возраста
• Нет признаков одышки в покое, нет непереносимости физической нагрузки
• Пульсоксиметрия > 94%, если есть клинические показания для определения
• Для женщин: должны быть хирургически стерильны, в постменопаузе или соответствовать утвержденному с медицинской точки зрения режиму контрацепции (например, внутриматочной спирали [ВМС], противозачаточным таблеткам или барьерным устройствам) во время и в течение 4 недель после последней дозы исследуемого препарата; должен иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 7 дней до включения в исследование и не должен кормить грудью; если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, в то время как она или ее партнер участвуют в этом исследовании, пациент должен немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу; для мужчин: должны быть хирургически стерильны или соблюдать режим контрацепции во время и в течение 16 недель после периода лечения; обратите внимание, что производитель AZD6244 рекомендует использовать адекватную контрацепцию для пациентов мужского пола в течение 16 недель после последней дозы из-за жизненного цикла сперматозоидов.
• Все пациенты должны подписать письменное информированное согласие

Критерий исключения:

• Пациенты с саркомами детского типа (юинговская или примитивная нейроэктодермальная опухоль, рабдомиосаркома и десмопластическая мелкоклеточная опухоль)

• Сопутствующие лекарства

  • Фактор(ы) роста: факторы роста, поддерживающие количество или функцию тромбоцитов или лейкоцитов, не должны вводиться в течение последних 7 дней.
  • Стероиды: пациенты с опухолями ЦНС, которые не получали стабильную или уменьшающуюся дозу дексаметазона в течение последних 7 дней.
  • Исследуемые препараты: пациенты, которые в настоящее время получают другой исследуемый препарат.
  • Противораковые агенты: пациенты, которые в настоящее время получают другие противораковые агенты; должно пройти не менее 3 недель после предшествующей химиотерапии или облучения (6 недель для митомицина-С и нитрозомочевины)
• Пациенты с известными метастазами в головной мозг должны быть исключены из этого клинического исследования из-за их плохого прогноза и из-за того, что у них часто развивается прогрессирующая неврологическая дисфункция, которая затрудняет оценку неврологических и других нежелательных явлений.
• История аллергических реакций, связанных с соединениями, аналогичными AZD6244 по химическому или биологическому составу.
• Предыдущее использование ингибитора MEK
• Пациенты с интервалом QTc > 450 мсек или другими факторами, повышающими риск удлинения интервала QT или аритмических явлений (например, сердечная недостаточность, гипокалиемия, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT); это может быть определено поправкой Базетта (QTc = QT/RR0,5) или коррекция Фридерики (QTc = QT/RR0,33); Исключение QTc > 450 мс требует расчета по обеим формулам
• Пациенты, которые не могут проглотить капсулы AZD6244, не допускаются.
• Рефрактерная тошнота и рвота, хронические желудочно-кишечные заболевания (например, воспалительное заболевание кишечника) или обширная резекция кишечника, препятствующая адекватному всасыванию
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, неконтролируемую, текущую или активную инфекцию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, потому что влияние AZD6244 на развивающийся плод человека в рекомендуемой терапевтической дозе неизвестно; поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится AZD6244.
• ВИЧ-положительные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не подходят из-за возможного фармакокинетического взаимодействия с AZD6244; соответствующие исследования будут проведены у пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию по показаниям.
• Пациенты, которые, по мнению исследователя, могут быть не в состоянии соблюдать требования мониторинга безопасности исследования.
• Неконтролируемая артериальная гипертензия в анамнезе, классификация Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) >= класс II, текущая или предшествующая кардиомиопатия, исходная ФВ ЛЖ < 50%, продолжающаяся фибрилляция предсердий, недавно перенесенный инфаркт миокарда или нестабильная ишемическая болезнь сердца
• Одновременное применение сильных индукторов и/или ингибиторов CYP1A2 или CYP3A4; предшествующее лечение ингибитором mTOR по поводу рецидивирующей саркомы мягких тканей