Selumetinib con o sin temsirolimus en el tratamiento de pacientes con sarcoma de tejido blando metastásico, recurrente o localmente avanzado que no se puede extirpar mediante cirugía

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben haber tenido una verificación histológica de sarcoma de tejido blando en el diagnóstico original (el subtipo GIST es elegible)
• Los pacientes deben tener enfermedad metastásica (de novo o recurrente) o localmente avanzada e irresecable; los pacientes deben tener una enfermedad medible, definida como al menos una lesión que se puede medir con precisión en al menos una dimensión (diámetro más largo a registrar) como >= 20 mm con técnicas convencionales o como >= 10 mm con tomografía computarizada en espiral
• ECOG 0-2 (Karnofsky >= 50%)
• Los pacientes pueden haber recibido 0-2 regímenes quimioterapéuticos citotóxicos previos para enfermedad metastásica o recurrente (quimioterapia de agente único o combinación)
• Esperanza de vida estimada > 12 semanas
• Recuento absoluto de neutrófilos periféricos (RAN) >= 1000/uL
• Recuento de plaquetas >= 100.000/uL (independiente de transfusión)
• Hemoglobina >= 8,0 g/dl (puede recibir transfusiones de glóbulos rojos)
• Creatinina =< 1,5 x límites institucionales superiores de normalidad o aclaramiento de creatinina calculado >= 45 ml/min, según la fórmula de Cockcroft-Gault
• Bilirrubina (suma de conjugada + no conjugada) =< 1,5 x límite superior normal (LSN) para la edad
• SGPT (ALT) =< 5 x límite superior normal (LSN) para la edad
• Sin evidencia de disnea en reposo, sin intolerancia al ejercicio
• Pulsioximetría > 94% si hay indicación clínica para determinación
• Para mujeres: deben ser estériles quirúrgicamente, posmenopáusicas o cumplir con un régimen anticonceptivo aprobado médicamente (por ejemplo, dispositivo intrauterino [DIU], píldoras anticonceptivas o dispositivo de barrera) durante y hasta 4 semanas después de la última dosis del tratamiento del estudio; debe tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de los 7 días anteriores a la inscripción en el estudio, y no debe estar amamantando; si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, la paciente debe informar a su médico tratante de inmediato; para hombres: debe ser estéril quirúrgicamente o cumplir con un régimen anticonceptivo durante y durante las 16 semanas posteriores al período de tratamiento; tenga en cuenta que el fabricante de AZD6244 recomienda que se use un método anticonceptivo adecuado para pacientes masculinos durante 16 semanas después de la última dosis debido al ciclo de vida de los espermatozoides
• Todos los pacientes deben firmar un consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

• Pacientes con sarcomas de tipo pediátrico (tumor neuroectodérmico primitivo o de Ewing, rabdomiosarcoma y tumor desmoplásico de células redondas pequeñas)

• Medicaciones concomitantes

  • Factor(es) de crecimiento: los factores de crecimiento que respaldan el número o la función de plaquetas o glóbulos blancos no deben haberse administrado en los últimos 7 días
  • Esteroides: pacientes con tumores del SNC que no han recibido una dosis estable o decreciente de dexametasona durante los últimos 7 días
  • Fármacos en investigación: pacientes que actualmente están recibiendo otro fármaco en investigación
  • Agentes contra el cáncer: pacientes que actualmente están recibiendo otros agentes contra el cáncer; deben haber transcurrido al menos 3 semanas desde la quimioterapia o radiación previas (6 semanas para mitomicina-C y nitrosureas)
• Los pacientes con metástasis cerebrales conocidas deben excluirse de este ensayo clínico debido a su mal pronóstico y porque a menudo desarrollan una disfunción neurológica progresiva que confundiría la evaluación de eventos adversos neurológicos y de otro tipo.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a AZD6244
• Uso previo de inhibidores de MEK
• Pacientes con intervalo QTc > 450 ms u otros factores que aumentan el riesgo de prolongación del intervalo QT o eventos arrítmicos (p. ej., insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, antecedentes familiares de síndrome del intervalo QT largo); esto puede determinarse mediante la corrección de Bazett (QTc =QT/RR0.5) o corrección de Friderica (QTc = QT/RR0.33); La exclusión de QTc > 450 ms requiere el cálculo de acuerdo con ambas fórmulas
• Los pacientes que no pueden tragar las cápsulas de AZD6244 no son elegibles
• Náuseas y vómitos resistentes al tratamiento, enfermedades gastrointestinales crónicas (p. ej., enfermedad inflamatoria intestinal) o resección intestinal significativa que impediría la absorción adecuada
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección no controlada, en curso o activa o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque se desconocen los efectos de AZD6244 en el feto humano en desarrollo a la dosis terapéutica recomendada; debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con AZD6244
• Los pacientes con VIH que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con AZD6244; se llevarán a cabo estudios apropiados en pacientes que reciben terapia antirretroviral combinada cuando esté indicado
• Pacientes que, en opinión del investigador, no puedan cumplir con los requisitos de control de seguridad del estudio.
• Antecedentes cardíacos previos de hipertensión no controlada, clasificación de la New York Heart Association (NYHA) >= clase II, miocardiopatía actual o previa, FEVI basal < 50 %, fibrilación auricular en curso, infarto de miocardio reciente o cardiopatía isquémica inestable
• Inductores y/o inhibidores fuertes concomitantes de CYP1A2 o CYP3A4; tratamiento previo con un inhibidor de mTOR para el sarcoma de partes blandas recurrente