Selumetynib z temsyrolimusem lub bez w leczeniu pacjentów z mięsakiem tkanek miękkich z przerzutami, nawracającym lub miejscowo zaawansowanym, którego nie można usunąć chirurgicznie

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć histologiczną weryfikację mięsaka tkanek miękkich w momencie pierwotnego rozpoznania (podtyp GIST jest kwalifikowany)
• Pacjenci muszą mieć przerzuty (de novo lub nawracające) lub miejscowo zaawansowane, nieoperacyjne choroby; pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę, zdefiniowaną jako co najmniej jedną zmianę, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa rejestrowana średnica) >= 20 mm przy użyciu konwencjonalnych technik lub >= 10 mm przy użyciu spiralnej tomografii komputerowej
• ECOG 0-2 (Karnofsky >= 50%)
• Pacjenci mogli otrzymać wcześniej 0-2 schematy chemioterapii cytotoksycznej z powodu przerzutów lub nawrotu choroby (chemioterapia jednolekowa lub skojarzona)
• Szacunkowa długość życia > 12 tygodni
• Obwodowa bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) >= 1000/ul
• Liczba płytek krwi >= 100 000/ul (niezależna od transfuzji)
• Hemoglobina >= 8,0 gm/dL (może otrzymać transfuzję krwinek czerwonych)
• Kreatynina =< 1,5 x górna granica normy lub obliczony klirens kreatyniny >= 45 ml/min, na podstawie wzoru Cockcrofta-Gaulta
• Bilirubina (suma skoniugowanej + nieskoniugowanej) =< 1,5 x górna granica normy (GGN) dla wieku
• SGPT (ALT) =< 5 x górna granica normy (GGN) dla wieku
• Brak oznak duszności spoczynkowej, brak nietolerancji wysiłku
• Pulsoksymetria > 94%, jeśli istnieją wskazania kliniczne do oznaczenia
• Dla kobiet: muszą być chirurgicznie bezpłodne, po menopauzie lub zgodne z zatwierdzonym medycznie schematem antykoncepcji (np. musi mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 7 dni przed włączeniem do badania i nie może karmić piersią; jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, pacjentka powinna niezwłocznie poinformować o tym lekarza prowadzącego; dla mężczyzn: musi być chirurgicznie bezpłodny lub przestrzegać schematu antykoncepcji w trakcie i przez 16 tygodni po okresie leczenia; należy pamiętać, że producent AZD6244 zaleca stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przez 16 tygodni po ostatniej dawce ze względu na cykl życiowy plemników
• Wszyscy pacjenci muszą podpisać pisemną świadomą zgodę

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci z mięsakami typu pediatrycznego (Ewinga lub prymitywny guz neuroektodermalny, mięśniakomięsak prążkowanokomórkowy i desmoplastyczny guz drobnookrągłokomórkowy)

• Leki towarzyszące

  • Czynniki wzrostu: czynniki wzrostu, które wspierają liczbę lub funkcję płytek krwi lub białych krwinek, nie mogły być podawane w ciągu ostatnich 7 dni
  • Steroidy: pacjenci z guzami OUN, którzy nie przyjmowali stabilnej lub zmniejszającej się dawki deksametazonu przez ostatnie 7 dni
  • Leki badane: pacjenci, którzy obecnie otrzymują inny lek badany
  • Leki przeciwnowotworowe: pacjenci, którzy obecnie otrzymują inne leki przeciwnowotworowe; muszą upłynąć co najmniej 3 tygodnie od wcześniejszej chemioterapii lub radioterapii (6 tygodni w przypadku mitomycyny-C i nitrozomoczników)
• Pacjenci ze stwierdzonymi przerzutami do mózgu powinni zostać wykluczeni z tego badania klinicznego ze względu na złe rokowanie i często rozwijającą się u nich postępującą dysfunkcję neurologiczną, która utrudniałaby ocenę neurologicznych i innych zdarzeń niepożądanych
• Historia reakcji alergicznych przypisywana związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do AZD6244
• Poprzednie użycie inhibitora MEK
• Pacjenci z odstępem QTc > 450 ms lub innymi czynnikami zwiększającymi ryzyko wydłużenia odstępu QT lub zdarzeń arytmii (np. niewydolność serca, hipokaliemia, zespół wydłużonego odstępu QT w wywiadzie rodzinnym); można to określić za pomocą poprawki Bazetta (QTc = QT/RR0,5) lub poprawka Frideriki (QTc = QT/RR0,33); Wykluczenie QTc > 450 ms wymaga obliczenia według obu wzorów
• Pacjenci, którzy nie są w stanie połknąć kapsułek AZD6244, nie kwalifikują się
• Oporne nudności i wymioty, przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe (np. nieswoiste zapalenie jelit) lub znaczna resekcja jelita, która uniemożliwiałaby odpowiednie wchłanianie
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi niekontrolowana, trwająca lub aktywna infekcja lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ wpływ AZD6244 na rozwijający się płód ludzki w zalecanej dawce terapeutycznej jest nieznany; ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona AZD6244
• Pacjenci zakażeni wirusem HIV poddawani skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej nie kwalifikują się ze względu na potencjalne interakcje farmakokinetyczne z AZD6244; odpowiednie badania zostaną przeprowadzone u pacjentów otrzymujących skojarzoną terapię przeciwretrowirusową, jeśli jest to wskazane
• Pacjenci, którzy w opinii badacza mogą nie być w stanie spełnić wymagań dotyczących monitorowania bezpieczeństwa badania
• Wywiad kardiologiczny z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym, klasyfikacja New York Heart Association (NYHA) >= klasa II, obecna lub przebyta kardiomiopatia, wyjściowa LVEF < 50%, trwające migotanie przedsionków, niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego lub niestabilna choroba niedokrwienna serca
• Jednoczesne stosowanie silnych induktorów i (lub) inhibitorów CYP1A2 lub CYP3A4; wcześniejsze leczenie inhibitorem mTOR z powodu nawrotu mięsaka tkanek miękkich