Selumetinibe com ou sem temsirolimus no tratamento de pacientes com sarcoma de partes moles metastático, recorrente ou localmente avançado que não pode ser removido por cirurgia

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter tido verificação histológica de sarcoma de partes moles no diagnóstico original (o subtipo GIST é elegível)
• Os pacientes devem ter doença metastática (de novo ou recorrente) ou localmente avançada irressecável; os pacientes devem ter doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado) como >= 20 mm com técnicas convencionais ou como >= 10 mm com tomografia computadorizada espiral
• ECOG 0-2 (Karnofsky >= 50%)
• Os pacientes podem ter recebido 0-2 regimes quimioterápicos citotóxicos anteriores para doença metastática ou recorrente (agente único ou quimioterapias combinadas)
• Expectativa de vida estimada > 12 semanas
• Contagem absoluta periférica de neutrófilos (ANC) >= 1000/uL
• Contagem de plaquetas >= 100.000/uL (independente de transfusão)
• Hemoglobina >= 8,0 gm/dL (pode receber transfusões de hemácias)
• Creatinina =< 1,5 x limites institucionais superiores de normal, ou depuração de creatinina calculada >= 45mL/min, com base na fórmula de Cockcroft-Gault
• Bilirrubina (soma de conjugado + não conjugado) =< 1,5 x limite superior do normal (LSN) para idade
• SGPT (ALT) =< 5 x limite superior do normal (LSN) para a idade
• Sem evidência de dispneia em repouso, sem intolerância ao exercício
• Oximetria de pulso > 94% se houver indicação clínica para determinação
• Para mulheres: devem ser cirurgicamente estéreis, pós-menopáusicas ou em conformidade com um regime anticoncepcional medicamente aprovado (por exemplo, dispositivo intrauterino [DIU], pílulas anticoncepcionais ou dispositivo de barreira) durante e até 4 semanas após a última dose do tratamento do estudo; deve ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 7 dias antes da inscrição no estudo e não deve estar amamentando; se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro participa deste estudo, a paciente deve informar seu médico assistente imediatamente; para homens: devem ser cirurgicamente estéreis ou em conformidade com um regime contraceptivo durante e por 16 semanas após o período de tratamento; observe que o fabricante do AZD6244 recomenda que a contracepção adequada para pacientes do sexo masculino seja usada por 16 semanas após a última dose devido ao ciclo de vida do esperma
• Todos os pacientes devem assinar um consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• Pacientes com sarcomas do tipo pediátrico (tumor de Ewing ou neuroectodérmico primitivo, rabdomiossarcoma e tumor desmoplásico de pequenas células redondas)

• Medicamentos Concomitantes

  • Fator(es) de crescimento: os fatores de crescimento que suportam o número ou a função de plaquetas ou glóbulos brancos não devem ter sido administrados nos últimos 7 dias
  • Esteróides: pacientes com tumores do SNC que não receberam uma dose estável ou decrescente de dexametasona nos últimos 7 dias
  • Medicamentos em investigação: pacientes que estão atualmente recebendo outro medicamento em investigação
  • Agentes anticancerígenos: pacientes que estão atualmente recebendo outros agentes anticancerígenos; pelo menos 3 semanas devem ter se passado desde a quimioterapia ou radiação anterior (6 semanas para mitomicina-C e nitrosureias)
• Pacientes com metástases cerebrais conhecidas devem ser excluídos deste ensaio clínico devido ao seu mau prognóstico e porque muitas vezes desenvolvem disfunção neurológica progressiva que confundiria a avaliação de eventos neurológicos e outros eventos adversos
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao AZD6244
• Uso anterior de inibidor de MEK
• Pacientes com intervalo QTc > 450 ms ou outros fatores que aumentam o risco de prolongamento do intervalo QT ou eventos arrítmicos (por exemplo, insuficiência cardíaca, hipocalemia, história familiar de síndrome do intervalo QT longo); isso pode ser determinado pela correção de Bazett (QTc =QT/RR0.5) ou correção de Friderica (QTc = QT/RR0,33); Exclusão de QTc > 450 ms requer cálculo de acordo com ambas as fórmulas
• Pacientes incapazes de engolir as cápsulas AZD6244 não são elegíveis
• Náuseas e vômitos refratários, doenças gastrointestinais crônicas (por exemplo, doença inflamatória intestinal) ou ressecção intestinal significativa que impediria a absorção adequada
• Doença intercorrente descontrolada, incluindo, mas não limitada a, infecção descontrolada, contínua ou ativa ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• Mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque os efeitos de AZD6244 no feto humano em desenvolvimento na dose terapêutica recomendada são desconhecidos; como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com AZD6244
• Pacientes HIV positivos em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com AZD6244; estudos apropriados serão realizados em pacientes recebendo terapia antirretroviral combinada quando indicado
• Pacientes que, na opinião do investigador, podem não ser capazes de cumprir os requisitos de monitoramento de segurança do estudo
• História cardíaca prévia de hipertensão não controlada, Classificação da New York Heart Association (NYHA) >= classe II, cardiomiopatia atual ou prévia, FEVE basal < 50%, fibrilação atrial em curso, infarto do miocárdio recente ou doença cardíaca isquêmica instável
• Indutores e/ou inibidores fortes de CYP1A2 ou CYP3A4 concomitantes; tratamento prévio com um inibidor de mTOR para sarcoma de partes moles recorrente