Selumetinib med eller uden temsirolimus til behandling af patienter med metastatisk, tilbagevendende eller lokalt avanceret bløddelssarkom, der ikke kan fjernes ved kirurgi

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have haft histologisk verifikation af bløddelssarkom ved den oprindelige diagnose (GIST-subtype er kvalificeret)
• Patienter skal have metastatisk (de novo eller tilbagevendende) eller lokalt fremskreden, ikke-operabel sygdom; patienter skal have målbar sygdom, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres) som >= 20 mm med konventionelle teknikker eller som >= 10 mm med spiral CT-scanning
• ECOG 0-2 (Karnofsky >= 50 %)
• Patienter kan have modtaget 0-2 tidligere cytotoksiske kemoterapeutiske regimer for metastatisk eller tilbagevendende sygdom (enkeltstof- eller kombinationskemoterapier)
• Estimeret forventet levetid > 12 uger
• Perifert absolut neutrofiltal (ANC) >= 1000/uL
• Blodpladetal >= 100.000/uL (transfusionsuafhængig)
• Hæmoglobin >= 8,0 gm/dL (kan modtage RBC-transfusioner)
• Kreatinin =< 1,5 x øvre institutionelle grænser for normal, eller beregnet kreatininclearance >= 45 ml/min, baseret på Cockcroft-Gault-formlen
• Bilirubin (summen af ​​konjugeret + ukonjugeret) =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) for alder
• SGPT (ALT) =< 5 x øvre normalgrænse (ULN) for alder
• Ingen tegn på dyspnø i hvile, ingen træningsintolerance
• Pulsoximetri > 94 %, hvis der er klinisk indikation for bestemmelse
• For kvinder: skal være kirurgisk sterile, postmenopausale eller i overensstemmelse med et medicinsk godkendt præventionsregime (f.eks. intrauterin anordning [IUD], p-piller eller barriereanordning) under og indtil 4 uger efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen; skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 7 dage før studieoptagelse og må ikke amme; hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal patienten straks informere sin behandlende læge; til mænd: skal være kirurgisk steril eller i overensstemmelse med et præventionsregime under og i 16 uger efter behandlingsperioden; Bemærk venligst, at AZD6244-producenten anbefaler, at der bør anvendes passende prævention til mandlige patienter i 16 uger efter sidste dosis på grund af sædens livscyklus
• Alle patienter skal underskrive et skriftligt informeret samtykke

Ekskluderingskriterier:

• Patienter med sarkomer af pædiatrisk type (Ewings eller primitiv neuroektodermal tumor, rhabdomyosarkom og desmoplastisk små rundcellet tumor)

• Samtidig medicinering

  • Vækstfaktor(er): vækstfaktorer, der understøtter antallet af blodplader eller hvide blodlegemer eller funktion, må ikke være blevet administreret inden for de seneste 7 dage
  • Steroider: patienter med CNS-tumorer, som ikke har været på en stabil eller faldende dosis af dexamethason i de sidste 7 dage
  • Undersøgelseslægemidler: patienter, der i øjeblikket får et andet forsøgslægemiddel
  • Anti-cancer-midler: patienter, der i øjeblikket modtager andre anti-cancer-midler; der skal være gået mindst 3 uger siden forudgående kemoterapi eller stråling (6 uger for mitomycin-C og nitrosureas)
• Patienter med kendte hjernemetastaser bør udelukkes fra dette kliniske forsøg på grund af deres dårlige prognose, og fordi de ofte udvikler progressiv neurologisk dysfunktion, der ville forvirre evalueringen af ​​neurologiske og andre bivirkninger
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som AZD6244
• Tidligere brug af MEK-hæmmer
• Patienter med QTc-interval > 450 msek eller andre faktorer, der øger risikoen for QT-forlængelse eller arytmiske hændelser (f.eks. hjertesvigt, hypokaliæmi, familiehistorie med langt QT-intervalsyndrom); dette kan bestemmes af enten Bazetts korrektion (QTc =QT/RR0.5) eller Fridericas korrektion (QTc = QT/RR0.33); QTc-udelukkelse > 450 msek kræver beregning i henhold til begge formler
• Patienter, der ikke er i stand til at sluge AZD6244-kapslerne, er ikke egnede
• Refraktær kvalme og opkastning, kroniske gastrointestinale sygdomme (f.eks. inflammatorisk tarmsygdom) eller betydelig tarmresektion, der ville udelukke tilstrækkelig absorption
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, ukontrolleret, igangværende eller aktiv infektion eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi virkningerne af AZD6244 på det udviklende menneskelige foster ved den anbefalede terapeutiske dosis er ukendte; fordi der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen, bør amning ophøre, hvis moderen behandles med AZD6244
• HIV-positive patienter i kombinationsbehandling med antiretroviral behandling er ikke egnede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med AZD6244; passende undersøgelser vil blive udført hos patienter, der får antiretroviral kombinationsbehandling, når det er indiceret
• Patienter, som efter investigatorens mening muligvis ikke er i stand til at overholde undersøgelsens sikkerhedsovervågningskrav
• Tidligere hjerteanamnese med ukontrolleret hypertension, New York Heart Association (NYHA) Klassifikation >= klasse II, nuværende eller tidligere kardiomyopati, baseline LVEF < 50 %, igangværende atrieflimren, nyligt myokardieinfarkt eller ustabil iskæmisk hjertesygdom
• Samtidig stærke CYP1A2- eller CYP3A4-inducere og/eller -hæmmere; forudgående behandling med en mTOR-hæmmer for recidiverende bløddelssarkom