Selumetinib med eller uten temsirolimus ved behandling av pasienter med metastatisk, tilbakevendende eller lokalt avansert bløtvevssarkom som ikke kan fjernes ved kirurgi

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha hatt histologisk verifisering av bløtdelssarkom ved opprinnelig diagnose (GIST-subtype er kvalifisert)
• Pasienter må ha metastatisk (de novo eller tilbakevendende) eller lokalt avansert, ikke-opererbar sykdom; pasienter må ha målbar sykdom, definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter som skal registreres) som >= 20 mm med konvensjonelle teknikker eller som >= 10 mm med spiral CT-skanning
• ECOG 0-2 (Karnofsky >= 50 %)
• Pasienter kan ha mottatt 0-2 tidligere cytotoksiske kjemoterapeutiske regimer for metastatisk eller tilbakevendende sykdom (enkeltmiddel eller kombinasjonskjemoterapi)
• Estimert forventet levealder > 12 uker
• Perifert absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1000/uL
• Blodplateantall >= 100 000/uL (transfusjonsuavhengig)
• Hemoglobin >= 8,0 gm/dL (kan motta RBC-transfusjoner)
• Kreatinin =< 1,5 x øvre institusjonelle grenser for normal, eller beregnet kreatininclearance >= 45 ml/min, basert på Cockcroft-Gault-formelen
• Bilirubin (summen av konjugert + ukonjugert) =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN) for alder
• SGPT (ALT) =< 5 x øvre normalgrense (ULN) for alder
• Ingen tegn på dyspné i hvile, ingen treningsintoleranse
• Pulsoksymetri > 94 % hvis det er klinisk indikasjon for bestemmelse
• For kvinner: må være kirurgisk sterile, postmenopausale eller i samsvar med et medisinsk godkjent prevensjonsregime (for eksempel intrauterin enhet [IUD], p-piller eller barriereenhet) under og til 4 uker etter siste dose av studiebehandlingen; må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest innen 7 dager før studieopptaket, og må ikke amme; dersom en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør pasienten informere sin behandlende lege umiddelbart; for menn: må være kirurgisk sterile eller i samsvar med et prevensjonsregime under og i 16 uker etter behandlingsperioden; Vær oppmerksom på at AZD6244-produsenten anbefaler at adekvat prevensjon for mannlige pasienter bør brukes i 16 uker etter siste dose på grunn av spermens livssyklus
• Alle pasienter må signere et skriftlig informert samtykke

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter med sarkomer av pediatrisk type (Ewings eller primitiv nevroektodermal svulst, rabdomyosarkom og desmoplastisk små rundcellet svulst)

• Samtidige medisiner

  • Vekstfaktor(er): vekstfaktorer som støtter antall blodplater eller hvite celler eller funksjon må ikke ha blitt administrert i løpet av de siste 7 dagene
  • Steroider: pasienter med CNS-svulster som ikke har vært på en stabil eller avtagende dose deksametason de siste 7 dagene
  • Undersøkelsesmedisiner: pasienter som for tiden får et annet undersøkelsesmiddel
  • Anti-kreftmidler: pasienter som for tiden mottar andre anti-kreftmidler; minst 3 uker må ha gått siden tidligere kjemoterapi eller stråling (6 uker for mitomycin-C og nitrosureas)
• Pasienter med kjente hjernemetastaser bør ekskluderes fra denne kliniske studien på grunn av deres dårlige prognose og fordi de ofte utvikler progressiv nevrologisk dysfunksjon som vil forvirre evalueringen av nevrologiske og andre bivirkninger.
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som AZD6244
• Tidligere bruk av MEK-hemmere
• Pasienter med QTc-intervall > 450 msek eller andre faktorer som øker risikoen for QT-forlengelse eller arytmiske hendelser (f.eks. hjertesvikt, hypokalemi, familiehistorie med langt QT-intervallsyndrom); dette kan bestemmes av Bazetts korreksjon (QTc =QT/RR0.5) eller Fridericas korreksjon (QTc = QT/RR0.33); QTc-ekskludering > 450 msek krever beregning i henhold til begge formlene
• Pasienter som ikke kan svelge AZD6244-kapslene er ikke kvalifiserte
• Refraktær kvalme og oppkast, kroniske gastrointestinale sykdommer (f.eks. inflammatorisk tarmsykdom) eller betydelig tarmreseksjon som vil forhindre tilstrekkelig absorpsjon
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, ukontrollert, pågående eller aktiv infeksjon eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi effekten av AZD6244 på det utviklende menneskelige fosteret ved anbefalt terapeutisk dose er ukjent; fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av mor, bør amming avbrytes hvis mor behandles med AZD6244
• HIV-positive pasienter på antiretroviral kombinasjonsbehandling er ikke kvalifisert på grunn av potensialet for farmakokinetiske interaksjoner med AZD6244; passende studier vil bli utført hos pasienter som får antiretroviral kombinasjonsbehandling når indisert
• Pasienter som etter utrederens mening kanskje ikke er i stand til å overholde kravene til sikkerhetsovervåking i studien
• Tidligere hjertehistorie med ukontrollert hypertensjon, New York Heart Association (NYHA) Klassifikasjon >= klasse II, nåværende eller tidligere kardiomyopati, baseline LVEF < 50 %, pågående atrieflimmer, nylig hjerteinfarkt eller ustabil iskemisk hjertesykdom
• Samtidig sterke CYP1A2- eller CYP3A4-induktorer og/eller -hemmere; tidligere behandling med en mTOR-hemmer for tilbakevendende bløtdelssarkom