Selumetinib med eller utan temsirolimus vid behandling av patienter med metastaserande, återkommande eller lokalt avancerad mjukdelssarkom som inte kan avlägsnas genom kirurgi

Inklusionskriterier:

• Patienterna måste ha haft histologisk verifiering av mjukdelssarkom vid den ursprungliga diagnosen (GIST-subtyp är berättigad)
• Patienter måste ha metastaserad (de novo eller återkommande) eller lokalt avancerad, icke-opererbar sjukdom; patienter måste ha mätbar sjukdom, definierad som minst en lesion som kan mätas exakt i minst en dimension (längsta diameter som ska registreras) som >= 20 mm med konventionella tekniker eller som >= 10 mm med spiral CT-skanning
• ECOG 0-2 (Karnofsky >= 50 %)
• Patienter kan ha fått 0-2 tidigare cytotoxiska kemoterapeutiska regimer för metastaserande eller återkommande sjukdom (enkelmedel eller kombinationskemoterapi)
• Beräknad livslängd > 12 veckor
• Perifert absolut neutrofilantal (ANC) >= 1000/ul
• Trombocytantal >= 100 000/ul (transfusionsoberoende)
• Hemoglobin >= 8,0 gm/dL (kan få RBC-transfusioner)
• Kreatinin =< 1,5 x övre institutionella gränser för normala, eller beräknat kreatininclearance >= 45 ml/min, baserat på Cockcroft-Gaults formel
• Bilirubin (summan av konjugerat + okonjugerat) =< 1,5 x övre normalgräns (ULN) för ålder
• SGPT (ALT) =< 5 x övre normalgräns (ULN) för ålder
• Inga tecken på dyspné i vila, ingen träningsintolerans
• Pulsoximetri > 94 % om det finns klinisk indikation för bestämning
• För kvinnor: måste vara kirurgiskt sterila, postmenopausala eller följa en medicinskt godkänd preventivmedelsregim (till exempel intrauterin apparat [IUD], p-piller eller barriäranordning) under och fram till 4 veckor efter den sista dosen av studiebehandlingen; måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest inom 7 dagar före studieregistreringen och får inte amma; om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie, ska patienten omedelbart informera sin behandlande läkare; för män: måste vara kirurgiskt sterila eller följa ett preventivmedel under och i 16 veckor efter behandlingsperioden; Observera att tillverkaren av AZD6244 rekommenderar att adekvat preventivmedel för manliga patienter ska användas under 16 veckor efter sista dosen på grund av spermiernas livscykel
• Alla patienter måste underteckna ett skriftligt informerat samtycke

Exklusions kriterier:

• Patienter med sarkom av pediatrisk typ (Ewings eller primitiv neuroektodermal tumör, rabdomyosarkom och desmoplastisk små rundcellig tumör)

• Samtidig medicinering

  • Tillväxtfaktor(er): tillväxtfaktorer som stöder antalet blodplättar eller vita blodkroppar eller funktion får inte ha administrerats under de senaste 7 dagarna
  • Steroider: patienter med CNS-tumörer som inte har haft en stabil eller minskande dos av dexametason under de senaste 7 dagarna
  • Undersökningsläkemedel: patienter som för närvarande får ett annat prövningsläkemedel
  • Anti-cancermedel: patienter som för närvarande får andra anticancermedel; minst 3 veckor måste ha förflutit sedan tidigare kemoterapi eller strålning (6 veckor för mitomycin-C och nitroureas)
• Patienter med kända hjärnmetastaser bör uteslutas från denna kliniska prövning på grund av sin dåliga prognos och eftersom de ofta utvecklar progressiv neurologisk dysfunktion som skulle förvirra utvärderingen av neurologiska och andra biverkningar
• Historik av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som AZD6244
• Tidigare användning av MEK-hämmare
• Patienter med QTc-intervall > 450 msek eller andra faktorer som ökar risken för QT-förlängning eller arytmiska händelser (t.ex. hjärtsvikt, hypokalemi, familjehistoria med långt QT-intervallsyndrom); detta kan bestämmas av antingen Bazetts korrigering (QTc =QT/RR0.5) eller Fridericas korrigering (QTc = QT/RR0.33); QTc-uteslutning > 450 msek kräver beräkning enligt båda formlerna
• Patienter som inte kan svälja AZD6244-kapslarna är inte berättigade
• Refraktärt illamående och kräkningar, kroniska gastrointestinala sjukdomar (t.ex. inflammatorisk tarmsjukdom) eller betydande tarmresektion som skulle förhindra adekvat absorption
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, okontrollerad, pågående eller aktiv infektion eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom effekterna av AZD6244 på det växande mänskliga fostret vid den rekommenderade terapeutiska dosen är okända; eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till behandling av mamman, bör amningen avbrytas om mamman behandlas med AZD6244
• HIV-positiva patienter på antiretroviral kombinationsterapi är inte berättigade på grund av risken för farmakokinetiska interaktioner med AZD6244; lämpliga studier kommer att utföras på patienter som får antiretroviral kombinationsbehandling när så är indicerat
• Patienter som enligt utredaren kanske inte kan följa studiens säkerhetsövervakningskrav
• Tidigare hjärthistoria med okontrollerad hypertoni, New York Heart Association (NYHA) Klassificering >= klass II, nuvarande eller tidigare kardiomyopati, baslinje LVEF < 50 %, pågående förmaksflimmer, nyligen genomförd hjärtinfarkt eller instabil ischemisk hjärtsjukdom
• Samtidig starka CYP1A2- eller CYP3A4-inducerare och/eller hämmare; tidigare behandling med en mTOR-hämmare för återkommande mjukdelssarkom