Szelumetinib temsirolimusszal vagy anélkül olyan áttétes, visszatérő vagy lokálisan előrehaladott lágyszöveti szarkómában szenvedő betegek kezelésében, amelyeket műtéttel nem lehet eltávolítani

Bevételi kritériumok:

• A betegeknél a lágyszöveti szarkóma szövettani ellenőrzése szükséges volt az eredeti diagnóziskor (a GIST altípus alkalmas)
• A betegeknek áttétes (de novo vagy recidiváló) vagy lokálisan előrehaladott, nem reszekálható betegségben kell szenvedniük; a betegeknek mérhető betegséggel kell rendelkezniük, amely legalább egy olyan elváltozásként definiálható, amely legalább egy dimenzióban pontosan mérhető (a leghosszabb átmérőt rögzíteni kell) hagyományos technikákkal >= 20 mm-rel vagy spirális CT-vizsgálattal >= 10 mm-rel
• ECOG 0-2 (Karnofsky >= 50%)
• Előfordulhat, hogy a betegek 0-2 citotoxikus kemoterápiás kezelésben részesültek metasztatikus vagy visszatérő betegség miatt (egyszeres vagy kombinált kemoterápia)
• Becsült élettartam > 12 hét
• Perifériás abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1000/uL
• Thrombocytaszám >= 100 000/uL (transzfúziótól független)
• Hemoglobin >= 8,0 gm/dl (vvt-transzfúziót kaphat)
• Kreatinin = < 1,5 x a normál felső intézményi határérték, vagy számított kreatinin clearance >= 45 ml/perc, a Cockcroft-Gault képlet alapján
• Bilirubin (konjugált + nem konjugált értékek összege) =< 1,5-szerese az életkor felső határának (ULN)
• SGPT (ALT) = a normál életkor felső határának (ULN) 5-szöröse
• Nincs bizonyíték nyugalmi nehézlégzésre, nincs testmozgás intolerancia
• Pulzoximetria > 94%, ha a meghatározás klinikai javallata van
• Nők esetében: műtétileg sterilnek, posztmenopauzásnak kell lennie, vagy meg kell felelnie az orvosilag jóváhagyott fogamzásgátlási rendnek (például méhen belüli eszköz [IUD], fogamzásgátló tabletták vagy barrier eszköz) a vizsgálati kezelés utolsó adagja alatt és azt követően 4 hétig; a vizsgálatba való beiratkozás előtt 7 napon belül negatív szérum- vagy vizelet terhességi tesztnek kell lennie, és nem szoptathat; ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, a betegnek azonnal értesítenie kell kezelőorvosát; férfiak esetében: műtétileg sterilnek kell lennie, vagy meg kell felelnie a fogamzásgátló rendszernek a kezelési időszak alatt és azt követően 16 hétig; Kérjük, vegye figyelembe, hogy az AZD6244 gyártója a spermium életciklusa miatt megfelelő fogamzásgátlás alkalmazását javasolja férfi betegeknek az utolsó adag után 16 hétig.
• Minden betegnek alá kell írnia egy írásos beleegyező nyilatkozatot

Kizárási kritériumok:

• Gyermek típusú szarkómában szenvedő betegek (Ewing-féle vagy primitív neuroektodermális daganat, rhabdomyosarcoma és dezmoplasztikus kis kerek sejtes daganat)

• Egyidejű gyógyszerek

  • Növekedési faktor(ok): olyan növekedési faktorokat, amelyek támogatják a vérlemezkék vagy a fehérvérsejtek számát vagy működését, nem szabad beadni az elmúlt 7 napban
  • Szteroidok: központi idegrendszeri daganatos betegek, akik az elmúlt 7 napban nem kaptak stabil vagy csökkenő dózisú dexametazont
  • Vizsgálati gyógyszerek: olyan betegek, akik jelenleg egy másik vizsgálati gyógyszert kapnak
  • Rákellenes szerek: olyan betegek, akik jelenleg más rákellenes szereket kapnak; legalább 3 hétnek el kell telnie a korábbi kemoterápia vagy sugárkezelés óta (6 hét mitomicin-C és nitrozureák esetén)
• Az ismert agyi metasztázisokkal rendelkező betegeket ki kell zárni ebből a klinikai vizsgálatból rossz prognózisuk miatt, és mert gyakran progresszív neurológiai diszfunkció alakul ki náluk, amely megzavarná a neurológiai és egyéb nemkívánatos események értékelését.
• Az AZD6244-hez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók története
• Korábbi MEK-gátló használat
• Olyan betegek, akiknél a QTc-intervallum > 450 msec, vagy olyan egyéb tényezők, amelyek növelik a QT-megnyúlás vagy az aritmiás események kockázatát (például szívelégtelenség, hypokalaemia, hosszú QT-intervallum szindróma a családi anamnézisben); ez meghatározható Bazett-féle korrekcióval (QTc =QT/RR0.5) vagy Friderica korrekciója (QTc = QT/RR0,33); A QTc kizárása > 450 msec mindkét képlet szerint számítást igényel
• Azok a betegek, akik nem tudják lenyelni az AZD6244 kapszulát, nem jogosultak
• Refrakter hányinger és hányás, krónikus gyomor-bélrendszeri betegségek (pl. gyulladásos bélbetegség) vagy jelentős bélreszekció, amely megakadályozza a megfelelő felszívódást
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan, az ellenőrizetlen, folyamatban lévő vagy aktív fertőzést vagy pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a tanulmányi követelményeknek való megfelelést
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel az AZD6244 hatása a fejlődő emberi magzatra az ajánlott terápiás dózis mellett nem ismert; mivel az anya kezeléséből adódóan fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de potenciális kockázata a szoptatott csecsemőknél, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát AZD6244-el kezelik.
• A kombinált antiretrovirális terápiában részesülő HIV-pozitív betegek nem jogosultak az AZD6244-gyel való farmakokinetikai kölcsönhatások lehetősége miatt; megfelelő vizsgálatokat kell végezni a kombinált antiretrovirális terápiában részesülő betegeken, ha indokolt
• Azok a betegek, akik a vizsgáló véleménye szerint nem biztos, hogy képesek megfelelni a vizsgálat biztonsági ellenőrzési követelményeinek
• Korábbi szívbetegség kontrollálatlan magas vérnyomása, New York Heart Association (NYHA) besorolása >= II. osztály, jelenlegi vagy korábbi cardiomyopathia, kiindulási LVEF < 50%, folyamatban lévő pitvarfibrilláció, nemrégiben átélt szívinfarktus vagy instabil ischaemiás szívbetegség
• egyidejűleg alkalmazott erős CYP1A2 vagy CYP3A4 induktorok és/vagy inhibitorok; mTOR-gátlóval való előzetes kezelés visszatérő lágyszöveti szarkóma miatt