Étude confirmatoire de phase II sur le blinatumomab (MT103) chez des patients atteints d'une maladie résiduelle minime de la leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) à précurseurs B (BLAST)
Une étude de confirmation multicentrique à un seul bras pour évaluer l'efficacité, l'innocuité et la tolérabilité de l'anticorps BiTE® blinatumomab chez des patients adultes atteints d'une maladie résiduelle minimale (MRM) de la leucémie aiguë lymphoblastique à précurseurs B (BLAST)
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
La détection d'une maladie résiduelle minimale (MRM) après un traitement d'induction et/ou un traitement de consolidation est un facteur pronostique indépendant de mauvais pronostic de la LAL chez l'adulte. Aucun traitement standard n'est disponible pour les patients atteints de LAL à précurseurs B MRD-positive. Le blinatumomab (MT103) est une construction d'anticorps bispécifique à chaîne unique conçue pour lier les lymphocytes B et les lymphocytes T, ce qui entraîne une activation des lymphocytes T et une réponse des lymphocytes T cytotoxiques contre les cellules exprimant un groupe de différenciation (CD)19. Le but de cette étude est de confirmer si le blinatumomab bispécifique engageant les lymphocytes T (MT103) est efficace, sûr et tolérable dans le traitement des patients atteints de LLA avec une maladie résiduelle minimale.
Les participants recevront jusqu'à quatre cycles de 4 semaines de traitement par blinatumomab intraveineux suivis d'une période sans perfusion de 14 jours. Un suivi de sécurité sera effectué 30 jours après la fin de la dernière perfusion et des suivis d'efficacité auront lieu jusqu'à 24 mois après le début du traitement. Les participants seront suivis jusqu'à 5 ans après le début du traitement pour la survie.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Berlin, Allemagne
- 1011 - Charité Berlin
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Dresden, Allemagne
- 1022 - Universitätsklinkum Carl Gustav Carus Dresden
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Essen, Allemagne
- 1009 - Universitätsklinikum Essen
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Frankfurt, Allemagne
- 1002 - Klinikum der Goethe Universität
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Hamburg, Allemagne
- 1014 - Asklepiosklinik St. Georg
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Hannover, Allemagne
- 1018 - Medizinische Hochschule Hannover
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Heidelberg, Allemagne
- 1012 - Universitätsklinikum Heidelberg
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Kiel, Allemagne
- 1003 - Universitätsklinikum Schleswig-Holstein
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Leipzig, Allemagne
- 1019 - Universitätsklinikum Leipzig
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Munich, Allemagne
- 1010 - Klinikum der Universität München - Großhadern
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Münster, Allemagne
- 1004 - Universitätsklinikum Münster
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Regensburg, Allemagne
- 1016 - Universitätsklinikum Regensburg
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Rostock, Allemagne
- 1020 - Universitätsklinikum Rostock
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Stuttgart, Allemagne
- 1007 - Robert-Bosch-Krankenhaus
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Tübingen, Allemagne
- 1015 - Universitätsklinikum Tübingen
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Ulm, Allemagne
- 1005 - Universitätsklinikum Ulm
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Würzburg, Allemagne
- 1001 - Julius-Maximilians-Universität Würzburg
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Antwerpen, Belgique
- 1504
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Brussels, Belgique
- 1502 - Cliniques Universitaires de Saint-Luc
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Brügge, Belgique
- 1505
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Gent, Belgique
- 1503
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Yvoir, Belgique
- 1501 - Cliniques Universitaires UCL de Mont Godinne
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Badalona, Espagne
- 1401 - ICO Hospital Germans Trias I Pujol
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Barcelona, Espagne
- 1404 - Hospital Clínic Servei d´Hematologia
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La Coruña, Espagne
- 1402 - Complexo Hospitalario Universitario A Coruña
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Madrid, Espagne
- 1408 - Hospital 12 de Octubre
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Mallorca, Espagne
- 1405 - Hospital Universitari Son Espases
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Salamanca, Espagne
- 1407 - Unidad de Citogenética Oncológica
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Valencia, Espagne
- 1406 - Hospital Universitari i Politècnic La Fe de Valencia
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Angers, France
- 1211 - CHU d'Angers
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Besançon, France
- 1210 - CHU de Besançon
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Cergy Pontoise, France
- 1206 - Hôpital de Pontoise
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Créteil, France
- 1205 - CHU Henri Mondor
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Lyon, France
- 1209 - CHU de Lyon
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Nantes, France
- 1212 - Hôpital de l'hôtel Dieu
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Nice, France
- 1213 - Centre Hospitalier Universitaire de Nice
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Paris, France
- 1201 - Hôpital Saint Louis
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Pessac, France
- 1202 - CHU de Bordeaux - Hôpital Haut Lévêque
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Toulouse, France
- 1208 - CHU de Purpan
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Moscow, Fédération Russe
- 2001 - Russian Hematology Research Center
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St. Petersburg, Fédération Russe
- 2003 - Municipal Hospital No. 15
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Bergamo, Italie
- 1301 - Ospedali Riuniti di Bergamo
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Bologna, Italie
- 1303 - Istituto di Ematologia "L.& A.Seràgnoli" Azienda
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Brescia, Italie
- 1314 - Azienda Ospedaliera Spedali Civili Brescia
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Catania, Italie
- 1313 - Universita di Catania
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Genoa, Italie
- 1312 - Azienda Ospedaliera Universitaria San Martino
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Monza, Italie
- 1305 - Ospedale San Gerardo
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Napoli, Italie
- 1309 - Azienda Ospedaliera Antonio Cardarelli
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Palermo, Italie
- 1308 - Ospedali Riuniti "Villa Sofia-Cervello"
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Rome, Italie
- 1302 - Università La Sapienza di Roma
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Rome, Italie
- 1310 - Fondazione Policlinico Tor Vergata
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Torino, Italie
- 1315 - Azienda Ospedaliero-Universitaria S. Giovanni Battista (Le Molinette)
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Verona, Italie
- 1311 - Azienda Ospedaliera di Verona
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Graz, L'Autriche
- 1102 - LKH Graz
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Linz, L'Autriche
- 1107 - Krankenhaus der Elisabethinen
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Salzburg, L'Autriche
- 1106
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Vienna, L'Autriche
- 1101 - AKH Wien
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Groningen, Pays-Bas
- 2204 - UMC Groningen
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Rotterdam, Pays-Bas
- 2201 - Daniel Den Hoed Hospitaal
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Bialystok, Pologne
- 1905 - Uniwersytecki Szpital Kliniczny w Białymstoku
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Gdansk, Pologne
- 1907 - Uniwersyteckie Centrum Kliniczne
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Kielce, Pologne
- 1908 - Swietokrzyskie Centrum Onkologii
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Lublin, Pologne
- 1902 - Uniwersytet Medyczny w Lublinie
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Warsaw, Pologne
- 1901 - Klinika Hematologii - Instytut Hematologii i Transfuzjologii
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Warsaw, Pologne
- 1906 - MTZ Clinical Research Sp. z o.o.
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Wrocław, Pologne
- 1904 - Samodzielny Publiczny
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Bucharest, Roumanie
- 2101 - Institutul Clinic Fundeni, Hematologie II
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Bucharest, Roumanie
- 2102 - Spitalul Clinic Coltea, Hematologie
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Cluj-Napoca, Roumanie
- 2106 - Institutul Oncologic "Prof. Dr. I. Chiricuta"
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Iasi, Roumanie
- 2105 - Institutul Regional de Oncologie
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Birmingham, Royaume-Uni
- 1605 - Queen Elizabeth Hospital
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Bristol, Royaume-Uni
- 1602 - Bristol Royal Infirmary
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Cardiff, Royaume-Uni
- 1604 - University Hospital of Wales
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London, Royaume-Uni
- 1601 - Royal Free Hospital
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Nottingham, Royaume-Uni
- 1607 - Nottingham City Hospital NHS Trust
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- Patients atteints de LAL à précurseurs B en rémission hématologique complète après au moins 3 blocs de chimiothérapie intense
- Présence d'une maladie résiduelle minimale à un niveau ≥ 10^-3
- Disponibilité d'échantillons de moelle osseuse à partir du diagnostic primaire pour l'évaluation MRD spécifique au clone
- Test négatif du virus de l'immunodéficience humaine (VIH), test négatif de l'hépatite B (HbsAg) et test négatif du virus de l'hépatite C (anti-VHC)
- Test de grossesse négatif chez les femmes en âge de procréer
- Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1
Critère d'exclusion:
- Présence de blastes circulants ou atteinte extra-médullaire actuelle par LAL
- Antécédents de pathologie pertinente du système nerveux central (SNC) ou pathologie actuelle du SNC
- Antécédents de greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (GCSH)
- Admissibilité au traitement par inhibiteurs de la tyrosine-kinase (ITK)
- Chimiothérapie anticancéreuse systémique dans les 2 semaines précédant le traitement de l'étude
- Traitement avec des anticorps monoclonaux (rituximab, alemtuzumab) dans les 4 semaines précédant le traitement de l'étude
- Traitement antérieur par blinatumomab
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: TRAITEMENT
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: SINGLE_GROUP
- Masquage: AUCUN
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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EXPÉRIMENTAL: Blinatumomab
Les participants ont reçu du blinatumomab en perfusion intraveineuse continue à un débit constant de 15 μg/m²/jour pendant 28 jours, suivis d'une période sans perfusion de 14 jours pendant jusqu'à 4 cycles de traitement.
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Perfusion intraveineuse continue
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Pourcentage de participants présentant une réponse minimale à la maladie résiduelle (MRM) au cours du premier cycle de traitement
Délai: Au cours du premier cycle (6 semaines)
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À la fin du premier cycle de traitement (Jour 29), une aspiration/biopsie de la moelle osseuse a été effectuée et évaluée par le laboratoire central de MRD. La réponse MRD complète est définie comme l'absence d'amplification par réaction en chaîne par polymérase (PCR) des réarrangements individuels des gènes de l'immunoglobuline (Ig) ou du récepteur des lymphocytes T (TCR) détectés après la fin du premier cycle. |
Au cours du premier cycle (6 semaines)
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Survie sans rechute hématologique (RFS)
Délai: 18 mois, jusqu'à la date d'arrêté des données du 05 août 2015
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La RFS hématologique a été mesurée depuis la première dose de blinatumomab jusqu'à la première évaluation d'une rechute documentée (hématologique ou extramédullaire), d'une leucémie secondaire ou d'un décès quelle qu'en soit la cause. Les participants sans rechute documentée ou décès quelle qu'en soit la cause ont été censurés au moment de leur dernière évaluation hématologique. Les participants qui ont reçu une chimiothérapie pour une MRD récurrente ou persistante ou pour toute autre raison après un traitement par blinatumomab, ou une GCSH après un traitement par blinatumomab, avant une rechute hématologique ou extramédullaire, ou un décès, ont été censurés au début de la chimiothérapie ou de la GCSH, respectivement. La rechute hématologique a été définie comme la détection sans équivoque de > 5 % de cellules leucémiques dans la moelle osseuse, mesurée par une évaluation cytologique et microscopique, la présence de blastes leucémiques circulants ou une leucémie extramédullaire (selon la première éventualité). L'estimation de Kaplan-Meier à 18 mois de la RFS hématologique est rapportée. |
18 mois, jusqu'à la date d'arrêté des données du 05 août 2015
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La survie globale
Délai: Jusqu'à la date d'arrêté des données du 05 août 2015 ; la durée médiane de l'étude était de 18,3 mois.
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La survie globale a été mesurée depuis le premier traitement par le blinatumomab jusqu'au décès quelle qu'en soit la cause.
Les participants qui ne sont pas décédés ont été censurés à leur dernière date de contact.
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Jusqu'à la date d'arrêté des données du 05 août 2015 ; la durée médiane de l'étude était de 18,3 mois.
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Mortalité à 100 jours après une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques
Délai: 100 jours après HSCT, à compter de la date limite de collecte des données du 05 août 2015
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Le taux de mortalité dans les 100 jours suivant la GCSH allogénique a été défini comme l'estimation de Kaplan-Meier du pourcentage de participants décédés dans les 100 jours suivant le jour de la première GCSH allogénique.
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100 jours après HSCT, à compter de la date limite de collecte des données du 05 août 2015
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Délai de rechute hématologique
Délai: Jusqu'à la date d'arrêté des données du 05 août 2015 ; la durée médiane de l'étude était de 18,3 mois.
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Le temps jusqu'à la rechute hématologique a été mesuré depuis le début du traitement par le blinatumomab jusqu'à la rechute hématologique ou extramédullaire.
Les participants décédés ou ayant reçu une GCSH ou une chimiothérapie post-blinatumomab après un traitement par blinatumomab ont été censurés lors de leur dernière évaluation hématologique avant le décès ou une GCSH ou une chimiothérapie post-blinatumomab (selon la première éventualité).
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Jusqu'à la date d'arrêté des données du 05 août 2015 ; la durée médiane de l'étude était de 18,3 mois.
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Durée de la réponse MRD complète
Délai: Jusqu'à la date d'arrêté des données du 05 août 2015 ; la durée médiane de l'étude était de 18,3 mois.
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La durée de la réponse MRD a été analysée comme le temps écoulé entre le début de la négativité MRD et la rechute MRD ou hématologique ou la date de la dernière confirmation du statut MRD négatif. Les participants ayant reçu une chimiothérapie ou une GCSH après le traitement par le blinatumomab, avant une rechute hématologique ou extramédullaire ont été censurés au début de la chimiothérapie ou de la GCSH, respectivement. La rechute de MRD est définie comme la réapparition de réarrangements individuels des gènes Ig ou TCR ≥ limite inférieure de quantification (LLOQ) pour au moins 1 marqueur individuel mesuré par un test avec une sensibilité minimale de 10 ^ -4. La rechute hématologique est définie comme la détection sans équivoque de > 5 % de cellules leucémiques dans la moelle osseuse, mesurée par une évaluation cytologique ou microscopique, la présence de blastes leucémiques circulants ou une leucémie extramédullaire. |
Jusqu'à la date d'arrêté des données du 05 août 2015 ; la durée médiane de l'étude était de 18,3 mois.
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Changement du niveau de MRD de la ligne de base à la fin du cycle 1 chez les non-répondants MRD
Délai: Début et fin du cycle 1 (6 semaines)
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Le niveau de MRD a été mesuré par réaction en chaîne par polymérase (PCR) réalisée sur la moelle osseuse et évaluée par le laboratoire central.
Un niveau de MRD de 10^-n correspond à des cellules leucémiques résiduelles à une fréquence de 1 pour 10ⁿ cellules de moelle osseuse.
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Début et fin du cycle 1 (6 semaines)
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Nombre de participants avec événements indésirables
Délai: De la première dose de blinatumomab jusqu'à 30 jours après la dernière dose ; la durée médiane du traitement était de 55 jours.
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Les événements indésirables (EI) ont été évalués en termes de gravité selon les Critères communs de terminologie pour les événements indésirables (CTCAE) du National Cancer Institute (NCI), version 4, comme suit : Grade 1 - EI léger ; Grade 2 - EI modéré ; Grade 3 - EI sévère ; Grade 4 - EI menaçant le pronostic vital ou invalidant ; 5e année - Décès. L'investigateur a utilisé son jugement médical pour déterminer s'il existait une relation causale (c'est-à-dire, liée, non liée) entre un événement indésirable et le blinatumomab. Un EI était considéré comme « grave » s'il entraînait la mort, mettait la vie en danger, nécessitait ou prolongeait l'hospitalisation d'un patient, entraînait une incapacité persistante ou importante ou une perturbation importante des fonctions de la vie normale, était une anomalie congénitale ou une anomalie congénitale ou était un problème médical. condition importante. |
De la première dose de blinatumomab jusqu'à 30 jours après la dernière dose ; la durée médiane du traitement était de 55 jours.
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Changement par rapport à la ligne de base dans les échelles EORTC-QLQ-C30
Délai: Au départ et à la fin de chaque cycle de traitement (jour 29 de chaque cycle) et 30 jours après la fin de la dernière perfusion (fin de l'étude principale, un maximum de 26 semaines).
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Le questionnaire C30 sur la qualité de vie de l'Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer (EORTC QLQ-C30) est un outil de 30 questions utilisé pour évaluer la qualité de vie globale des patients atteints de cancer. Il se compose de 15 domaines : 1 échelle d'état de santé global (GHS), 5 échelles fonctionnelles (physique, rôle, cognitif, émotionnel, social) et 9 échelles/éléments de symptômes (fatigue, nausées et vomissements, douleur, dyspnée, insomnie, appétit Perte, Constipation, Diarrhée, Impact Financier). Pour chacune de ces échelles, les scores vont de 0 à 100. Pour le GHS et les 5 échelles fonctionnelles, un score élevé indique un meilleur état de santé/fonctionnement global et un changement positif par rapport à la ligne de base indique une amélioration. Pour les 9 échelles de symptômes, un score élevé indique un niveau de symptômes plus élevé et un changement négatif par rapport à la ligne de base indique une amélioration des symptômes. Les changements maximaux entre le départ et les cycles 1 à 4 et le changement entre le départ et la fin de l'étude de base sont signalés. |
Au départ et à la fin de chaque cycle de traitement (jour 29 de chaque cycle) et 30 jours après la fin de la dernière perfusion (fin de l'étude principale, un maximum de 26 semaines).
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Changement par rapport à la ligne de base dans les échelles EuroQoL à 5 dimensions (EQ-5D)
Délai: Au départ et à la fin de chaque cycle de traitement (jour 29 de chaque cycle) et 30 jours après la fin de la dernière perfusion (fin de l'étude principale, un maximum de 26 semaines).
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L'EQ-5D est un questionnaire auto-administré qui capture 3 types d'informations de base : un profil descriptif (indice d'état de santé) et l'évaluation globale de la santé à l'aide d'une échelle visuelle analogique.
L'indice de l'état de santé mesure la mobilité, les soins personnels, les activités habituelles, la douleur/l'inconfort et l'anxiété/la dépression sur des échelles allant de l'absence de problème (score = 1), de quelques problèmes (score = 2) à des problèmes extrêmes (score = 3).
Pour chaque dimension, la variation moyenne par rapport au départ a été calculée à la fin de chaque cycle de traitement et à la fin de l'étude principale.
Le changement maximal observé par rapport à la ligne de base pendant les cycles 1 à 4 et le changement par rapport à la ligne de base à la fin de l'étude principale sont rapportés pour chaque dimension.
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Au départ et à la fin de chaque cycle de traitement (jour 29 de chaque cycle) et 30 jours après la fin de la dernière perfusion (fin de l'étude principale, un maximum de 26 semaines).
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Utilisation des ressources : nombre de participants déclarant avoir utilisé la transfusion de produits sanguins
Délai: De la première dose du médicament à l'étude jusqu'à la fin du suivi ; la durée médiane (minimale, maximale) de l'étude était de 33,8 (1, 62) mois
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De la première dose du médicament à l'étude jusqu'à la fin du suivi ; la durée médiane (minimale, maximale) de l'étude était de 33,8 (1, 62) mois
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Utilisation des ressources : durée de l'hospitalisation
Délai: De la première dose du médicament à l'étude jusqu'à la fin du suivi ; la durée médiane (minimale, maximale) de l'étude était de 33,8 (1, 62) mois.
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De la première dose du médicament à l'étude jusqu'à la fin du suivi ; la durée médiane (minimale, maximale) de l'étude était de 33,8 (1, 62) mois.
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Ralf Bargou, MD, Medizinische Klinik und Poliklinik II, Würzburg
Publications et liens utiles
Publications générales
- Zhu M, Wu B, Brandl C, Johnson J, Wolf A, Chow A, Doshi S. Blinatumomab, a Bispecific T-cell Engager (BiTE((R))) for CD-19 Targeted Cancer Immunotherapy: Clinical Pharmacology and Its Implications. Clin Pharmacokinet. 2016 Oct;55(10):1271-1288. doi: 10.1007/s40262-016-0405-4.
- Gokbuget N, Zugmaier G, Dombret H, Stein A, Bonifacio M, Graux C, Faul C, Bruggemann M, Taylor K, Mergen N, Reichle A, Horst HA, Havelange V, Topp MS, Bargou RC. Curative outcomes following blinatumomab in adults with minimal residual disease B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia. Leuk Lymphoma. 2020 Nov;61(11):2665-2673. doi: 10.1080/10428194.2020.1780583. Epub 2020 Jul 3.
- Jen EY, Xu Q, Schetter A, Przepiorka D, Shen YL, Roscoe D, Sridhara R, Deisseroth A, Philip R, Farrell AT, Pazdur R. FDA Approval: Blinatumomab for Patients with B-cell Precursor Acute Lymphoblastic Leukemia in Morphologic Remission with Minimal Residual Disease. Clin Cancer Res. 2019 Jan 15;25(2):473-477. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-18-2337. Epub 2018 Sep 25.
- Gokbuget N, Dombret H, Bonifacio M, Reichle A, Graux C, Faul C, Diedrich H, Topp MS, Bruggemann M, Horst HA, Havelange V, Stieglmaier J, Wessels H, Haddad V, Benjamin JE, Zugmaier G, Nagorsen D, Bargou RC. Blinatumomab for minimal residual disease in adults with B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2018 Apr 5;131(14):1522-1531. doi: 10.1182/blood-2017-08-798322. Epub 2018 Jan 22. Erratum In: Blood. 2019 Jun 13;133(24):2625.
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (RÉEL)
Achèvement de l'étude (RÉEL)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (ESTIMATION)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (RÉEL)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Processus pathologiques
- Maladies du système immunitaire
- Tumeurs par type histologique
- Tumeurs
- Troubles lymphoprolifératifs
- Maladies lymphatiques
- Troubles immunoprolifératifs
- Processus néoplasiques
- Leucémie
- Leucémie-lymphome lymphoblastique à cellules précurseurs
- Leucémie, Lymphoïde
- Tumeur résiduelle
- Agents antinéoplasiques
- Blinatumomab
Autres numéros d'identification d'étude
- MT103-203
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