Estudo Confirmatório de Fase II de Blinatumomabe (MT103) em Pacientes com Doença Residual Mínima da Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA) precursora B (BLAST)
Um estudo multicêntrico confirmatório de braço único para avaliar a eficácia, segurança e tolerabilidade do anticorpo BiTE® Blinatumomabe em pacientes adultos com doença residual mínima (MRD) de leucemia linfoblástica aguda B-precursor (BLAST)
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
A detecção de doença residual mínima (DRM) após a terapia de indução e/ou terapia de consolidação é um fator prognóstico independente para mau prognóstico da LLA em adultos. Nenhum tratamento padrão está disponível para pacientes com LLA precursora B MRD-positiva. Blinatumomabe (MT103) é um construto de anticorpo biespecífico de cadeia única projetado para ligar células B e células T, resultando na ativação de células T e uma resposta citotóxica de células T contra células que expressam agrupamento de diferenciação (CD)19. O objetivo deste estudo é confirmar se o blinatumomab (MT103), ativador de células T biespecífico, é eficaz, seguro e tolerável no tratamento de pacientes LLA com doença residual mínima.
Os participantes receberão até quatro ciclos de 4 semanas de tratamento intravenoso com blinatumomabe, seguidos por um período sem infusão de 14 dias. Um acompanhamento de segurança será realizado 30 dias após o término da última infusão e os acompanhamentos de eficácia ocorrerão até 24 meses após o início do tratamento. Os participantes serão acompanhados por até 5 anos após o início do tratamento para sobrevivência.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Berlin, Alemanha
- 1011 - Charité Berlin
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Dresden, Alemanha
- 1022 - Universitätsklinkum Carl Gustav Carus Dresden
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Essen, Alemanha
- 1009 - Universitätsklinikum Essen
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Frankfurt, Alemanha
- 1002 - Klinikum der Goethe Universität
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Hamburg, Alemanha
- 1014 - Asklepiosklinik St. Georg
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Hannover, Alemanha
- 1018 - Medizinische Hochschule Hannover
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Heidelberg, Alemanha
- 1012 - Universitätsklinikum Heidelberg
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Kiel, Alemanha
- 1003 - Universitätsklinikum Schleswig-Holstein
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Leipzig, Alemanha
- 1019 - Universitätsklinikum Leipzig
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Munich, Alemanha
- 1010 - Klinikum der Universität München - Großhadern
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Münster, Alemanha
- 1004 - Universitätsklinikum Münster
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Regensburg, Alemanha
- 1016 - Universitätsklinikum Regensburg
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Rostock, Alemanha
- 1020 - Universitätsklinikum Rostock
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Stuttgart, Alemanha
- 1007 - Robert-Bosch-Krankenhaus
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Tübingen, Alemanha
- 1015 - Universitätsklinikum Tübingen
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Ulm, Alemanha
- 1005 - Universitätsklinikum Ulm
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Würzburg, Alemanha
- 1001 - Julius-Maximilians-Universität Würzburg
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Antwerpen, Bélgica
- 1504
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Brussels, Bélgica
- 1502 - Cliniques Universitaires de Saint-Luc
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Brügge, Bélgica
- 1505
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Gent, Bélgica
- 1503
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Yvoir, Bélgica
- 1501 - Cliniques Universitaires UCL de Mont Godinne
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Badalona, Espanha
- 1401 - ICO Hospital Germans Trias I Pujol
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Barcelona, Espanha
- 1404 - Hospital Clínic Servei d´Hematologia
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La Coruña, Espanha
- 1402 - Complexo Hospitalario Universitario A Coruña
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Madrid, Espanha
- 1408 - Hospital 12 de Octubre
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Mallorca, Espanha
- 1405 - Hospital Universitari Son Espases
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Salamanca, Espanha
- 1407 - Unidad de Citogenética Oncológica
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Valencia, Espanha
- 1406 - Hospital Universitari i Politècnic La Fe de Valencia
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Moscow, Federação Russa
- 2001 - Russian Hematology Research Center
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St. Petersburg, Federação Russa
- 2003 - Municipal Hospital No. 15
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Angers, França
- 1211 - CHU d'Angers
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Besançon, França
- 1210 - CHU de Besançon
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Cergy Pontoise, França
- 1206 - Hôpital de Pontoise
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Créteil, França
- 1205 - CHU Henri Mondor
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Lyon, França
- 1209 - CHU de Lyon
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Nantes, França
- 1212 - Hôpital de l'hôtel Dieu
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Nice, França
- 1213 - Centre Hospitalier Universitaire de Nice
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Paris, França
- 1201 - Hôpital Saint Louis
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Pessac, França
- 1202 - CHU de Bordeaux - Hôpital Haut Lévêque
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Toulouse, França
- 1208 - CHU de Purpan
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Groningen, Holanda
- 2204 - UMC Groningen
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Rotterdam, Holanda
- 2201 - Daniel Den Hoed Hospitaal
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Bergamo, Itália
- 1301 - Ospedali Riuniti di Bergamo
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Bologna, Itália
- 1303 - Istituto di Ematologia "L.& A.Seràgnoli" Azienda
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Brescia, Itália
- 1314 - Azienda Ospedaliera Spedali Civili Brescia
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Catania, Itália
- 1313 - Universita di Catania
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Genoa, Itália
- 1312 - Azienda Ospedaliera Universitaria San Martino
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Monza, Itália
- 1305 - Ospedale San Gerardo
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Napoli, Itália
- 1309 - Azienda Ospedaliera Antonio Cardarelli
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Palermo, Itália
- 1308 - Ospedali Riuniti "Villa Sofia-Cervello"
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Rome, Itália
- 1302 - Università La Sapienza di Roma
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Rome, Itália
- 1310 - Fondazione Policlinico Tor Vergata
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Torino, Itália
- 1315 - Azienda Ospedaliero-Universitaria S. Giovanni Battista (Le Molinette)
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Verona, Itália
- 1311 - Azienda Ospedaliera di Verona
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Bialystok, Polônia
- 1905 - Uniwersytecki Szpital Kliniczny w Białymstoku
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Gdansk, Polônia
- 1907 - Uniwersyteckie Centrum Kliniczne
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Kielce, Polônia
- 1908 - Swietokrzyskie Centrum Onkologii
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Lublin, Polônia
- 1902 - Uniwersytet Medyczny w Lublinie
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Warsaw, Polônia
- 1901 - Klinika Hematologii - Instytut Hematologii i Transfuzjologii
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Warsaw, Polônia
- 1906 - MTZ Clinical Research Sp. z o.o.
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Wrocław, Polônia
- 1904 - Samodzielny Publiczny
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Birmingham, Reino Unido
- 1605 - Queen Elizabeth Hospital
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Bristol, Reino Unido
- 1602 - Bristol Royal Infirmary
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Cardiff, Reino Unido
- 1604 - University Hospital of Wales
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London, Reino Unido
- 1601 - Royal Free Hospital
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Nottingham, Reino Unido
- 1607 - Nottingham City Hospital NHS Trust
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Bucharest, Romênia
- 2101 - Institutul Clinic Fundeni, Hematologie II
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Bucharest, Romênia
- 2102 - Spitalul Clinic Coltea, Hematologie
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Cluj-Napoca, Romênia
- 2106 - Institutul Oncologic "Prof. Dr. I. Chiricuta"
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Iasi, Romênia
- 2105 - Institutul Regional de Oncologie
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Graz, Áustria
- 1102 - LKH Graz
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Linz, Áustria
- 1107 - Krankenhaus der Elisabethinen
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Salzburg, Áustria
- 1106
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Vienna, Áustria
- 1101 - AKH Wien
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Pacientes com LLA precursora B em remissão hematológica completa após pelo menos 3 bloqueios quimioterápicos intensos
- Presença de doença residual mínima em um nível de ≥ 10^-3
- Disponibilidade de amostra de medula óssea do diagnóstico primário para avaliação MRD específica de clone
- Teste negativo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV), teste negativo para hepatite B (HbsAg) e teste negativo para vírus da hepatite C (anti-HCV)
- Teste de gravidez negativo em mulheres com potencial para engravidar
- Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1
Critério de exclusão:
- Presença de blastos circulantes ou envolvimento extramedular atual por LLA
- História de patologia relevante do sistema nervoso central (SNC) ou patologia atual do SNC
- Transplante alogênico prévio de células-tronco hematopoiéticas (HSCT)
- Elegibilidade para tratamento com inibidores de tirosina quinase (TKI)
- Quimioterapia de câncer sistêmico dentro de 2 semanas antes do tratamento do estudo
- Terapia com anticorpos monoclonais (rituximabe, alemtuzumabe) dentro de 4 semanas antes do tratamento do estudo
- Tratamento anterior com blinatumomabe
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: TRATAMENTO
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: SINGLE_GROUP
- Mascaramento: NENHUM
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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EXPERIMENTAL: Blinatumomabe
Os participantes receberam blinatumomabe como uma infusão intravenosa contínua a uma taxa de fluxo constante de 15 μg/m²/dia durante 28 dias, seguido por um período sem infusão de 14 dias para até 4 ciclos de tratamento.
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Infusão intravenosa contínua
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Porcentagem de participantes com uma resposta mínima de doença residual (MRD) no primeiro ciclo de tratamento
Prazo: Durante o primeiro ciclo (6 semanas)
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No final do primeiro ciclo de tratamento (dia 29), uma aspiração/biópsia da medula óssea foi realizada e avaliada pelo laboratório central de MRD. A resposta MRD completa é definida como nenhuma amplificação da reação em cadeia da polimerase (PCR) de rearranjos individuais de genes de imunoglobulina (Ig) ou receptor de células T (TCR) detectados após a conclusão do primeiro ciclo. |
Durante o primeiro ciclo (6 semanas)
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Sobrevida livre de recidiva hematológica (RFS)
Prazo: 18 meses, até a data limite de dados de 05 de agosto de 2015
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A RFS hematológica foi medida desde a primeira dose de blinatumomabe até a primeira avaliação de recaída documentada (seja hematológica ou extramedular), leucemia secundária ou morte por qualquer causa. Os participantes sem recidiva documentada ou morte por qualquer causa foram censurados no momento de sua última avaliação hematológica. Os participantes que receberam quimioterapia para DRM recidivante ou persistente ou por qualquer outro motivo após o tratamento com blinatumomabe, ou TCTH após o tratamento com blinatumomabe, antes da ocorrência de recidiva hematológica ou extramedular ou óbito foram censurados no início da quimioterapia ou TCTH, respectivamente. A recidiva hematológica foi definida como detecção inequívoca de > 5% de células leucêmicas na medula óssea, conforme medido por avaliação citológica e microscópica, presença de blastos leucêmicos circulantes ou leucemia extramedular (o que ocorrer primeiro). A estimativa de Kaplan-Meier de 18 meses de RFS hematológica é relatada. |
18 meses, até a data limite de dados de 05 de agosto de 2015
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Sobrevivência geral
Prazo: Até a data limite de dados de 05 de agosto de 2015; o tempo médio de estudo foi de 18,3 meses.
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A sobrevida global foi medida desde o primeiro tratamento com blinatumomabe até a morte por qualquer causa.
Os participantes que não faleceram foram censurados na última data de contato.
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Até a data limite de dados de 05 de agosto de 2015; o tempo médio de estudo foi de 18,3 meses.
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Mortalidade de 100 dias após transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas
Prazo: 100 dias após o TCTH, a partir da data limite de dados de 05 de agosto de 2015
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A taxa de mortalidade dentro de 100 dias após o TCTH alogênico foi definida como a estimativa de Kaplan-Meier da porcentagem de participantes que morreram dentro de 100 dias após o dia do primeiro TCTH alogênico.
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100 dias após o TCTH, a partir da data limite de dados de 05 de agosto de 2015
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Tempo para recidiva hematológica
Prazo: Até a data limite de dados de 05 de agosto de 2015; o tempo médio de estudo foi de 18,3 meses.
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O tempo até a recidiva hematológica foi medido desde o início do tratamento com blinatumomabe até a recidiva hematológica ou extramedular.
Os participantes que morreram ou receberam HSCT ou quimioterapia pós-blinatumomabe após o tratamento com blinatumomabe foram censurados em sua última avaliação hematológica antes da morte ou HSCT ou quimioterapia pós-blinatumomabe (o que ocorrer primeiro).
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Até a data limite de dados de 05 de agosto de 2015; o tempo médio de estudo foi de 18,3 meses.
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Duração da resposta MRD completa
Prazo: Até a data limite de dados de 05 de agosto de 2015; o tempo médio de estudo foi de 18,3 meses.
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A duração da resposta MRD foi analisada como o tempo desde o início da negatividade MRD até MRD ou recidiva hematológica ou data da última confirmação do estado MRD negativo. Os participantes que receberam quimioterapia ou TCTH após o tratamento com blinatumomabe, antes da recidiva hematológica ou extramedular foram censurados no início da quimioterapia ou TCTH, respectivamente. A recidiva de MRD é definida como o reaparecimento de rearranjos individuais de genes de Ig ou TCR ≥ limite inferior de quantificação (LLOQ) para pelo menos 1 marcador individual medido por um ensaio com sensibilidade mínima de 10^-4. A recidiva hematológica é definida como a detecção inequívoca de > 5% de células leucêmicas na medula óssea, conforme medido por avaliação citológica ou microscópica, presença de blastos leucêmicos circulantes ou leucemia extramedular. |
Até a data limite de dados de 05 de agosto de 2015; o tempo médio de estudo foi de 18,3 meses.
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Alteração no nível de MRD da linha de base até o final do ciclo 1 em respondedores não MRD
Prazo: Linha de base e final do ciclo 1 (6 semanas)
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O nível de DRM foi medido pela reação em cadeia da polimerase (PCR) realizada na medula óssea e avaliada pelo laboratório central.
Um nível de MRD de 10^-n corresponde a células de leucemia residuais a uma frequência de 1 por 10ⁿ células da medula óssea.
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Linha de base e final do ciclo 1 (6 semanas)
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Número de participantes com eventos adversos
Prazo: Desde a primeira dose de blinatumomabe até 30 dias após a última dose; a duração mediana do tratamento foi de 55 dias.
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Os eventos adversos (EAs) foram avaliados quanto à gravidade de acordo com o National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), versão 4, como segue: Grau 1 - EA leve; Grau 2 - EA moderado; Grau 3 - EA grave; Grau 4 - EA com risco de vida ou incapacitante; Grau 5 - Morte. O investigador usou o julgamento médico para determinar se havia uma relação causal (isto é, relacionada, não relacionada) entre um evento adverso e o blinatumomabe. Um EA foi considerado "sério" se resultou em morte, foi uma ameaça à vida, hospitalização necessária ou prolongada, resultou em incapacidade persistente ou significativa ou interrupção substancial para conduzir as funções normais da vida, foi uma anomalia congênita ou defeito de nascimento ou foi um problema médico condição importante. |
Desde a primeira dose de blinatumomabe até 30 dias após a última dose; a duração mediana do tratamento foi de 55 dias.
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Alteração da linha de base nas escalas EORTC-QLQ-C30
Prazo: Linha de base e final de cada ciclo de tratamento (dia 29 de cada ciclo) e 30 dias após o término da última infusão (final do estudo principal, máximo de 26 semanas).
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O European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire-C30 (EORTC QLQ-C30) é uma ferramenta de 30 perguntas usada para avaliar a qualidade de vida geral em pacientes com câncer. É composto por 15 domínios: 1 escala de estado de saúde global (GHS), 5 escalas funcionais (Física, Função, Cognitiva, Emocional, Social) e 9 escalas/itens de sintomas (Fadiga, Náusea e Vômito, Dor, Dispneia, Insônia, Apetite Perda, Constipação, Diarréia, Impacto Financeiro). Para cada uma dessas escalas, as pontuações variam de 0 a 100. Para as escalas GHS e 5 funcionais, uma pontuação alta indica melhor estado/funcionamento de saúde global e uma mudança positiva em relação à linha de base indica melhora. Para as 9 escalas de sintomas, uma pontuação alta indica um nível mais alto de sintomas e uma mudança negativa em relação à linha de base indica uma melhora nos sintomas. São relatadas as alterações máximas desde a linha de base até os ciclos 1 a 4 e a mudança desde a linha de base até o final do estudo principal. |
Linha de base e final de cada ciclo de tratamento (dia 29 de cada ciclo) e 30 dias após o término da última infusão (final do estudo principal, máximo de 26 semanas).
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Mudança da linha de base nas escalas EuroQoL 5-Dimension (EQ-5D)
Prazo: Linha de base e final de cada ciclo de tratamento (dia 29 de cada ciclo) e 30 dias após o término da última infusão (final do estudo principal, máximo de 26 semanas).
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O EQ-5D é um questionário autoaplicável que captura 3 tipos básicos de informação: um perfil descritivo (índice do estado de saúde) e a avaliação geral da saúde usando uma escala visual analógica.
O índice do estado de saúde mede mobilidade, autocuidado, atividades habituais, dor/desconforto e ansiedade/depressão em escalas de nenhum problema (escore = 1), alguns problemas (escore = 2) a problemas extremos (escore = 3).
Para cada dimensão, a alteração média da linha de base foi calculada no final de cada ciclo de tratamento e no final do estudo principal.
A mudança máxima observada da linha de base durante os ciclos 1 a 4 e a mudança da linha de base no final do estudo principal são relatadas para cada dimensão.
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Linha de base e final de cada ciclo de tratamento (dia 29 de cada ciclo) e 30 dias após o término da última infusão (final do estudo principal, máximo de 26 semanas).
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Utilização de recursos: número de participantes que relataram uso de transfusão de hemoderivados
Prazo: Desde a primeira dose do medicamento do estudo até o final do acompanhamento; o tempo médio (mínimo, máximo) no estudo foi de 33,8 (1, 62) meses
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Desde a primeira dose do medicamento do estudo até o final do acompanhamento; o tempo médio (mínimo, máximo) no estudo foi de 33,8 (1, 62) meses
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Utilização de Recursos: Duração da Hospitalização
Prazo: Desde a primeira dose do medicamento do estudo até o final do acompanhamento; o tempo médio (mínimo, máximo) no estudo foi de 33,8 (1, 62) meses.
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Desde a primeira dose do medicamento do estudo até o final do acompanhamento; o tempo médio (mínimo, máximo) no estudo foi de 33,8 (1, 62) meses.
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Ralf Bargou, MD, Medizinische Klinik und Poliklinik II, Würzburg
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Zhu M, Wu B, Brandl C, Johnson J, Wolf A, Chow A, Doshi S. Blinatumomab, a Bispecific T-cell Engager (BiTE((R))) for CD-19 Targeted Cancer Immunotherapy: Clinical Pharmacology and Its Implications. Clin Pharmacokinet. 2016 Oct;55(10):1271-1288. doi: 10.1007/s40262-016-0405-4.
- Gokbuget N, Zugmaier G, Dombret H, Stein A, Bonifacio M, Graux C, Faul C, Bruggemann M, Taylor K, Mergen N, Reichle A, Horst HA, Havelange V, Topp MS, Bargou RC. Curative outcomes following blinatumomab in adults with minimal residual disease B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia. Leuk Lymphoma. 2020 Nov;61(11):2665-2673. doi: 10.1080/10428194.2020.1780583. Epub 2020 Jul 3.
- Jen EY, Xu Q, Schetter A, Przepiorka D, Shen YL, Roscoe D, Sridhara R, Deisseroth A, Philip R, Farrell AT, Pazdur R. FDA Approval: Blinatumomab for Patients with B-cell Precursor Acute Lymphoblastic Leukemia in Morphologic Remission with Minimal Residual Disease. Clin Cancer Res. 2019 Jan 15;25(2):473-477. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-18-2337. Epub 2018 Sep 25.
- Gokbuget N, Dombret H, Bonifacio M, Reichle A, Graux C, Faul C, Diedrich H, Topp MS, Bruggemann M, Horst HA, Havelange V, Stieglmaier J, Wessels H, Haddad V, Benjamin JE, Zugmaier G, Nagorsen D, Bargou RC. Blinatumomab for minimal residual disease in adults with B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2018 Apr 5;131(14):1522-1531. doi: 10.1182/blood-2017-08-798322. Epub 2018 Jan 22. Erratum In: Blood. 2019 Jun 13;133(24):2625.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (REAL)
Conclusão do estudo (REAL)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (ESTIMATIVA)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (REAL)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Processos Patológicos
- Doenças do sistema imunológico
- Neoplasias por Tipo Histológico
- Neoplasias
- Distúrbios Linfoproliferativos
- Doenças Linfáticas
- Distúrbios imunoproliferativos
- Processos Neoplásicos
- Leucemia
- Leucemia-Linfoma Linfoblástico de Células Precursoras
- Leucemia Linfóide
- Neoplasia Residual
- Agentes Antineoplásicos
- Blinatumomabe
Outros números de identificação do estudo
- MT103-203
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