Nitroglycérine dans le cancer du poumon non à petites cellules (Nitroglycerin)

À savoir, l'échec de nombreux types de tumeurs différents à montrer une réponse durable à la chimiothérapie ou à la radiothérapie pourrait être attribuable à un manque d'apport d'oxygène (appelé « hypoxie » par la suite) dans une grande partie des cellules cancéreuses.

L'hypoxie tumorale est un facteur bien connu influençant négativement les résultats de nombreuses tumeurs solides, notamment le cancer du poumon, le cancer de la tête et du cou, etc. Les cellules hypoxiques sont plus radiorésistantes, plus chimiorésistantes et plus susceptibles de développer des métastases à distance que les cellules normoxiques.

La nitroglycérine, en raison de ses effets vasoactifs, a tendance à redistribuer l'apport sanguin à la tumeur, augmentant le flux sanguin tumoral, diminuant ainsi théoriquement l'hypoxie.

Il a été démontré que les médicaments donneurs de NO peuvent altérer le flux sanguin tumoral et le statut d'oxygénation dans des modèles animaux [7]. Dans un essai randomisé de phase 2 par Yasuda, la nitroglycérine a été combinée avec succès à une dose de 25 mg par jour pendant 5 jours à chaque cycle de chimiothérapie avec du cisplatine et de la vinorelbine dans le cancer du poumon non à petites cellules, améliorant la réponse à la chimiothérapie, probablement en raison d'une meilleure administration de l'anti- médicaments anticancéreux dans la tumeur[5]. Le profil de toxicité entre les 2 bras n'était pas significativement différent.

Les effets de la nitroglycérine ou d'autres médicaments donneurs sur le cancer se sont avérés nombreux : non seulement il y a une augmentation du flux sanguin tumoral, mais aussi des effets directs sur la stabilisation de p53 et la dégradation de Hif-1 alpha ont été trouvés [6]. Une diminution des biomarqueurs hypoxiques (par exemple VEGF, P-glycoprotéine) a été trouvée chez des patients atteints de NSCLC traités avec des patchs de nitroglycérine pendant 3 jours avant la chirurgie par rapport aux individus non traités [8]. Il pourrait également y avoir un effet supplémentaire sur les molécules du CMH, rendant les cellules tumorales plus "visibles" pour le système immunitaire [9].

En outre, il a été démontré in vitro que l'hypoxie augmente le caractère invasif des cellules cancéreuses par l'intermédiaire du NO, qui peut être bloqué par les donneurs de NO.[10] Une étude intéressante à cet égard est un essai de phase 2 non randomisé de Siemens et al, dans lequel une très faible dose de nitroglycérine (minitran 5 patch (18 mg) coupé en 6 morceaux, délivrant 0,033 mg/h au lieu de 0,2 mg /h normalement) a été administré aux patients présentant une récidive biochimique (échec du PSA) après le traitement primaire. Après 24 mois, le temps de doublement du PSA était supérieur à 31 mois contre 12,8 mois avant le début du traitement, démontrant l'effet inhibiteur de la nitroglycérine sur les cellules cancéreuses de la prostate. [11]

En raison de ces effets et de l'effet sur le flux sanguin tumoral et la diminution de l'hypoxie, la nitroglycérine pourrait également être intéressante en tant qu'agent radiosensibilisant.

Actuellement, un essai mexicain de phase 2 recrute 40 patients pour évaluer l'efficacité de la nitroglycérine ajoutée à la chimioradiothérapie concomitante dans le NSCLC stade III. (Essais cliniques.gov identifiant NCT00886405).

Le but de la présente étude n'est pas seulement de démontrer l'effet de la nitroglycérine sur la perfusion et l'hypoxie par le biais d'un scanner (HX4-) des patients, mais également de documenter l'efficacité de l'approche consistant à donner de la nitroglycérine selon un schéma marche/arrêt (12h/12h) aux personnes recevant une (chimio-)/radiothérapie, tout en surveillant la toxicité.

Le schéma marche-arrêt est choisi en raison de l'existence d'un effet de tolérance sur le système vasculaire, diminuant ainsi l'effet de la nitroglycérine déjà après les premières 24 heures.