Nitroglycerine bij niet-kleincellige longkanker (Nitroglycerin)

Het falen van veel verschillende tumortypes om een ​​blijvende respons op chemotherapie of radiotherapie te laten zien, kan namelijk worden toegeschreven aan een gebrek aan zuurstoftoevoer (hierna "hypoxie" genoemd) in een groot deel van de kankercellen.

Tumorhypoxie is een bekende factor die de uitkomst negatief beïnvloedt bij veel solide tumoren, waaronder longkanker, hoofd-halskanker, enz. Hypoxische cellen zijn meer radioresistent, meer chemoresistent en vatbaarder voor het ontwikkelen van metastasen op afstand dan normoxische cellen.

Nitroglycerine heeft, vanwege zijn vasoactieve effecten, de neiging om de bloedtoevoer naar de tumor te herverdelen, waardoor de bloedstroom in de tumor toeneemt, waardoor in theorie hypoxie afneemt.

Het is aangetoond dat het NIET doneren van medicijnen de doorbloeding van de tumor en de oxygenatiestatus in diermodellen kan veranderen [7]. In een gerandomiseerde fase 2-studie door Yasuda is nitroglycerine met succes gecombineerd in een dosis van 25 mg per dag gedurende 5 dagen per chemokuur met cisplatine en vinorelbine bij niet-kleincellige longkanker, waardoor de respons op chemotherapie wordt versterkt, mogelijk als gevolg van een betere afgifte van de anti- kankermedicijnen in de tumor[5]. Het toxiciteitsprofiel tussen de 2 armen was niet significant verschillend.

De effecten van nitroglycerine of andere donorgeneesmiddelen op kanker zijn talrijk gebleken: niet alleen is er een toename van de tumordoorbloeding, er zijn ook directe effecten op stabilisatie van p53 en afbraak van Hif-1-alfa gevonden [6]. Verlaagde hypoxische biomarkers (bijv. VEGF, P-glycoproteïne) zijn gevonden bij patiënten met NSCLC die gedurende 3 dagen voorafgaand aan de operatie werden behandeld met nitroglycerinepleisters in vergelijking met niet-behandelde personen [8]. Mogelijk is er ook een aanvullend effect op de MHC-moleculen, waardoor tumorcellen meer "zichtbaar" worden voor het immuunsysteem [9].

Bovendien is in vitro aangetoond dat hypoxie de invasiviteit van kankercellen verhoogt op een NO-gemedieerde manier, die kan worden geblokkeerd door NO-donoren. [10] Een interessante studie in dit verband is een niet-gerandomiseerde fase 2-studie van Siemens et al, waarin een zeer lage dosis nitroglycerine (Minitran 5 pleister (18 mg) in 6 stukjes geknipt, 0,033 mg/uur afgeeft in plaats van 0,2 mg /h normaal) werd gegeven aan patiënten met biochemisch recidief (PSA-falen) na primaire therapie. Na 24 maanden was de PSA-verdubbelingstijd meer dan 31 maanden versus 12,8 maanden voor aanvang van de therapie, wat het remmende effect van nitroglycerine op prostaatkankercellen aantoont. [11]

Vanwege deze effecten en het effect op de doorbloeding van de tumor en afname van hypoxie kan nitroglycerine ook interessant zijn als radiosensibiliserend middel.

Momenteel rekruteert een Mexicaanse fase 2-studie 40 patiënten om de werkzaamheid te evalueren van nitroglycerine toegevoegd aan gelijktijdige chemoradiotherapie bij NSCLC stadium III. (Klinische proeven.gov ID NCT00886405).

Het doel van de huidige studie is niet alleen om het effect van nitroglycerine op perfusie en hypoxie aan te tonen door middel van (HX4-)scanning van patiënten, maar ook om de effectiviteit te documenteren van de aanpak van het geven van nitroglycerine in een aan/uit (12u/12u) schema. aan mensen die (chemo-)/radiotherapie krijgen, met bewaking van de toxiciteit.

Het on-off-schema is gekozen vanwege het bestaan ​​van een tolerantie-effect op het vasculaire systeem, waardoor het effect van nitroglycerine al na de eerste 24 uur afneemt.