Nitroglycerin u nemalobuněčného karcinomu plic (Nitroglycerin)

Jmenovitě, neschopnost mnoha různých typů nádorů vykazovat trvalou odezvu na chemoterapii nebo radioterapii může být způsobena nedostatečným zásobováním kyslíkem (zde nazývaným "hypoxie") ve velké části rakovinných buněk.

Nádorová hypoxie je dobře známým faktorem, který negativně ovlivňuje výsledek u mnoha solidních nádorů, včetně rakoviny plic, rakoviny hlavy a krku atd. Hypoxické buňky jsou odolnější vůči záření, odolnější vůči chemoterapii a náchylnější k rozvoji vzdálených metastáz než buňky normoxické.

Nitroglycerin má díky svým vazoaktivním účinkům tendenci redistribuovat krevní zásobení nádoru, zvyšuje průtok krve nádorem, čímž teoreticky snižuje hypoxii.

Bylo prokázáno, že léky darující NO mohou změnit průtok krve nádorem a stav okysličení na zvířecích modelech [7]. V randomizované studii fáze 2, kterou provedl Yasuda, byl nitroglycerin úspěšně kombinován v dávce 25 mg denně po dobu 5 dnů v každém chemocyklu s cisplatinou a vinorelbinem u nemalobuněčného karcinomu plic, což zvyšuje odpověď na chemoterapii, pravděpodobně díky lepšímu podávání anti- léky proti rakovině v nádoru[5]. Profil toxicity mezi 2 rameny se významně nelišil.

Bylo zjištěno, že účinky nitroglycerinu nebo jiných darovaných léků na rakovinu jsou četné: nejen že dochází ke zvýšení průtoku krve v nádoru, byly zjištěny také přímé účinky na stabilizaci p53 a degradaci Hif-1 alfa[6]. Snížené hypoxické biomarkery (např. VEGF, P-glykoprotein) byly nalezeny u pacientů s NSCLC léčených nitroglycerinovými náplastmi po dobu 3 dnů před operací ve srovnání s neléčenými jedinci [8]. Může také existovat doplňkový účinek na molekuly MHC, díky čemuž jsou nádorové buňky pro imunitní systém „viditelnější“ [9].

Dále bylo in vitro prokázáno, že hypoxie zvyšuje invazivitu rakovinných buněk způsobem zprostředkovaným NO, který může být blokován dárci NO.[10] Zajímavou studií v tomto ohledu je nerandomizovaná studie fáze 2 od společnosti Siemens et al, ve které byla velmi nízká dávka nitroglycerinu (náplast Minitran 5 (18 mg) nakrájená na 6 kusů, která poskytuje 0,033 mg/h místo 0,2 mg /h normálně) byl podáván pacientům s biochemickou recidivou (PSA-selhání) po primární terapii. Po 24 měsících byla doba zdvojnásobení PSA více než 31 měsíců oproti 12,8 měsíce před zahájením léčby, což prokazuje inhibiční účinek nitroglycerinu na buňky karcinomu prostaty. [11]

Vzhledem k těmto účinkům a vlivu na prokrvení nádoru a snížení hypoxie může být nitroglycerin také zajímavý jako radiosenzibilizační činidlo.

V současné době mexická studie fáze 2 přijímá 40 pacientů k hodnocení účinnosti nitroglycerinu přidaného k souběžné chemoradioterapii u NSCLC stadia III. (Klinické studie.gov identifikátor NCT00886405).

Cílem této studie je nejen prokázat účinek nitroglycerinu na perfuzi a hypoxii prostřednictvím (HX4-) skenování pacientů, ale také dokumentovat účinnost přístupu podávání nitroglycerinu v režimu on/off (12h/12h) lidem, kteří dostávají (chemo-)/radioterapii, při sledování toxicity.

Schéma on-off je zvoleno z důvodu existence tolerančního účinku na cévní systém, tedy snížení účinku nitroglycerinu již po prvních 24 hodinách.