Nitroglicerina no câncer de pulmão de células não pequenas (Nitroglycerin)

Nomeadamente, a falha de muitos tipos diferentes de tumor em mostrar uma resposta duradoura à quimioterapia ou radioterapia pode ser atribuída à falta de suprimento de oxigênio (denominado "hipóxia" daqui em diante) em grande parte das células cancerígenas.

A hipóxia tumoral é um fator bem conhecido que influencia negativamente o resultado em muitos tumores sólidos, incluindo câncer de pulmão, câncer de cabeça e pescoço, etc.

A nitroglicerina, devido aos seus efeitos vasoativos, tende a redistribuir o suprimento sanguíneo para o tumor, aumentando o fluxo sanguíneo tumoral, diminuindo teoricamente a hipóxia.

Foi demonstrado que as drogas doadoras de NO podem alterar o fluxo sanguíneo tumoral e o estado de oxigenação em modelos animais [7]. Em um estudo randomizado de fase 2 de Yasuda, a nitroglicerina foi combinada com sucesso em uma dose de 25 mg por dia durante 5 dias em cada ciclo de quimioterapia com cisplatina e vinorelbina em câncer de pulmão de células não pequenas, aumentando a resposta à quimioterapia, possivelmente devido à melhor administração do anti- drogas contra o câncer no tumor [5]. O perfil de toxicidade entre os 2 braços não foi significativamente diferente.

Os efeitos da nitroglicerina ou de outras drogas doadoras no câncer são numerosos: não apenas há um aumento no fluxo sanguíneo tumoral, mas também foram encontrados efeitos diretos na estabilização de p53 e degradação de Hif-1 alfa [6]. Biomarcadores hipóxicos diminuídos (por exemplo, VEGF, P-glicoproteína) foram encontrados em pacientes com NSCLC tratados com adesivos de nitroglicerina por 3 dias antes da cirurgia, quando comparados a indivíduos não tratados [8]. Também pode haver um efeito suplementar nas moléculas do MHC, tornando as células tumorais mais "visíveis" ao sistema imunológico [9].

Além disso, foi demonstrado que a hipóxia in vitro aumenta a capacidade de invasão das células cancerígenas de maneira mediada por NO, que pode ser bloqueada por doadores de NO.[10] Um estudo interessante a esse respeito é um ensaio não randomizado de fase 2 de Siemens et al, no qual uma dose muito baixa de nitroglicerina (minitran 5 patch (18 mg) cortada em 6 pedaços, fornecendo 0,033 mg/h em vez de 0,2 mg /h normalmente) foi administrado a pacientes com recorrência bioquímica (falha de PSA) após a terapia primária. Após 24 meses, o tempo de duplicação do PSA foi superior a 31 meses versus 12,8 meses antes do início da terapia, demonstrando o efeito inibitório da nitroglicerina nas células cancerígenas da próstata. [11]

Devido a esses efeitos e ao efeito no fluxo sanguíneo tumoral e na diminuição da hipóxia, a nitroglicerina também pode ser interessante como agente radiossensibilizador.

Atualmente, um ensaio mexicano de fase 2 está recrutando 40 pacientes para avaliar a eficácia da nitroglicerina adicionada à quimiorradioterapia concomitante no estágio III do NSCLC. (Ensaios clínicos.gov identificador NCT00886405).

O objetivo do presente estudo não é apenas demonstrar o efeito da nitroglicerina na perfusão e hipóxia por meio de varredura (HX4-) de pacientes, mas também documentar a eficácia da abordagem de administração de nitroglicerina em um horário on/off (12h/12h). para pessoas que recebem (quimioterapia)/radioterapia, enquanto monitora a toxicidade.

O horário on-off é escolhido devido à existência de um efeito de tolerância no sistema vascular, diminuindo assim o efeito da nitroglicerina já após as primeiras 24 horas.