Nitroglycerin vid icke-småcellig lungcancer (Nitroglycerin)

Nämligen, misslyckandet hos många olika tumörtyper att visa ett varaktigt svar kemoterapi eller strålbehandling kan bero på bristande syretillförsel (kallas "hypoxi" härifrån) i en stor del av cancercellerna.

Tumörhypoxi är en välkänd faktor som negativt påverkar utfallet i många solida tumörer, inklusive lungcancer, huvud- och halscancer, etc. Hypoxiska celler är mer radioresistenta, mer kemoresistenta och mer benägna att utveckla fjärrmetastaser än normoxiska celler.

Nitroglycerin, på grund av dess vasoaktiva effekter, tenderar att omfördela blodtillförseln till tumören, vilket ökar tumörblodflödet, vilket teoretiskt minskar hypoxi.

Det har visat sig att NO-donerande läkemedel kan förändra tumörens blodflöde och syresättningsstatus i djurmodeller [7]. I en randomiserad fas 2-studie av Yasuda har nitroglycerin framgångsrikt kombinerats i en dos på 25 mg dagligen under 5 dagar varje kemocykel med cisplatin och vinorelbin vid icke-småcellig lungcancer, vilket förbättrar kemoterapisvaret, möjligen på grund av bättre leverans av anti- cancerläkemedel i tumören[5]. Toxicitetsprofilen mellan de två armarna var inte signifikant annorlunda.

Effekterna av nitroglycerin eller andra donerande läkemedel på cancer har visat sig vara många: inte bara finns det ett ökat tumörblodflöde, även direkta effekter på stabilisering av p53 och nedbrytning av Hif-1 alfa har upptäckts[6]. Minskade hypoxiska biomarkörer (t.ex. VEGF, P-glykoprotein) har hittats hos patienter med NSCLC som behandlats med nitroglycerinplåster under 3 dagar före operationen jämfört med icke-behandlade individer [8]. Det kan också finnas en kompletterande effekt på MHC-molekylerna, vilket gör tumörceller mer "synliga" för immunsystemet [9].

Dessutom har hypoxi visats in vitro öka invasiviteten hos cancerceller på ett NO-medierat sätt, vilket kan blockeras av NO-donatorer.[10] En intressant studie i detta avseende är en icke-randomiserad fas 2-studie av Siemens et al, där en mycket låg dos av nitroglycerin (Minitran 5 plåster (18 mg) skuren i 6 delar, ger 0,033 mg/h istället för 0,2 mg /h normalt) gavs till patienter med biokemiskt recidiv (PSA-misslyckande) efter primärbehandling. Efter 24 månader var PSA-fördubblingstiden mer än 31 månader jämfört med 12,8 månader före terapistart, vilket visar den hämmande effekten av nitroglycerin på prostatacancerceller. [11]

På grund av dessa effekter och effekten på tumörens blodflöde och minskning av hypoxi kan nitroglycerin också vara intressant som ett radiosensibiliserande medel.

För närvarande rekryterar en mexikansk fas 2-studie 40 patienter för att utvärdera effektiviteten av nitroglycerin som lagts till samtidig kemoradioterapi i NSCLC stadium III. (Clinical trials.gov identifierare NCT00886405).

Syftet med denna studie är inte bara att visa effekten av nitroglycerin på perfusion och hypoxi genom (HX4-)skanning av patienter, utan också att dokumentera effektiviteten av metoden att ge nitroglycerin i ett på/av (12h/12h) schema till personer som får (kemo-)/strålbehandling, samtidigt som toxicitet övervakas.

On-off-schemat är valt på grund av förekomsten av en toleranseffekt på kärlsystemet, vilket minskar effekten av nitroglycerin redan efter de första 24 timmarna.