Nitroglicerina en el cáncer de pulmón de células no pequeñas (Nitroglycerin)

Es decir, el hecho de que muchos tipos de tumores diferentes no muestren una respuesta duradera a la quimioterapia o la radioterapia podría atribuirse a la falta de suministro de oxígeno (llamada "hipoxia" en adelante) en una gran parte de las células cancerosas.

La hipoxia tumoral es un factor bien conocido que influye negativamente en el resultado de muchos tumores sólidos, incluidos el cáncer de pulmón, el cáncer de cabeza y cuello, etc. Las células hipóxicas son más radiorresistentes, más quimiorresistentes y más propensas a desarrollar metástasis a distancia que las células normóxicas.

La nitroglicerina, debido a sus efectos vasoactivos, tiende a redistribuir el suministro de sangre al tumor, aumentando el flujo sanguíneo del tumor, por lo tanto teóricamente disminuyendo la hipoxia.

Se ha demostrado que los fármacos donadores de NO pueden alterar el flujo sanguíneo tumoral y el estado de oxigenación en modelos animales [7]. En un ensayo aleatorizado de fase 2 realizado por Yasuda, la nitroglicerina se combinó con éxito en una dosis de 25 mg diarios durante 5 días en cada ciclo de quimioterapia con cisplatino y vinorelbina en el cáncer de pulmón de células no pequeñas, mejorando la respuesta a la quimioterapia, posiblemente debido a una mejor administración de los anti- medicamentos contra el cáncer en el tumor [5]. El perfil de toxicidad entre los 2 brazos no fue significativamente diferente.

Se ha encontrado que los efectos de la nitroglicerina u otros fármacos donantes sobre el cáncer son numerosos: no solo hay un aumento en el flujo sanguíneo del tumor, también se han encontrado efectos directos sobre la estabilización de p53 y la degradación de Hif-1 alfa[6]. Se han encontrado biomarcadores hipóxicos reducidos (p. ej., VEGF, glicoproteína P) en pacientes con NSCLC tratados con parches de nitroglicerina durante 3 días antes de la cirugía en comparación con individuos no tratados [8]. También podría haber un efecto suplementario en las moléculas MHC, haciendo que las células tumorales sean más "visibles" para el sistema inmunitario [9].

Además, se demostró in vitro que la hipoxia aumenta la invasividad de las células cancerosas de una manera mediada por el NO, que puede ser bloqueada por los donantes de NO.[10] Un estudio interesante a este respecto es un ensayo de fase 2 no aleatorizado realizado por Siemens et al, en el que una dosis muy baja de nitroglicerina (parche Minitran 5 (18 mg) cortada en 6 piezas, liberando 0,033 mg/h en lugar de 0,2 mg /h normalmente) se administró a pacientes con recurrencia bioquímica (fallo de PSA) después de la terapia primaria. Después de 24 meses, el tiempo de duplicación del PSA fue de más de 31 meses frente a los 12,8 meses antes del inicio de la terapia, lo que demuestra el efecto inhibidor de la nitroglicerina sobre las células de cáncer de próstata. [11]

Debido a estos efectos y al efecto sobre el flujo sanguíneo tumoral y la disminución de la hipoxia, la nitroglicerina también podría ser interesante como agente radiosensibilizador.

Actualmente, un ensayo mexicano de fase 2 está reclutando 40 pacientes para evaluar la eficacia de la nitroglicerina agregada a la quimiorradioterapia concurrente en NSCLC en etapa III. (Ensayos clínicos.gov identificador NCT00886405).

El objetivo del presente estudio no es solo demostrar el efecto de la nitroglicerina en la perfusión y la hipoxia a través de la exploración (HX4-) de los pacientes, sino también documentar la eficacia del enfoque de administrar nitroglicerina en un horario de encendido/apagado (12h/12h). a las personas que reciben (quimio-)/radioterapia, mientras se controla la toxicidad.

El horario on-off se elige debido a la existencia de un efecto de tolerancia en el sistema vascular, por lo que disminuye el efecto de la nitroglicerina ya después de las primeras 24 horas.