Nitroglycerin bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (Nitroglycerin)

Das Versagen vieler unterschiedlicher Tumorarten, eine anhaltende Reaktion auf eine Chemotherapie oder Strahlentherapie zu zeigen, könnte nämlich einem Mangel an Sauerstoffversorgung (im Folgenden als "Hypoxie" bezeichnet) in einem großen Teil der Krebszellen zugeschrieben werden.

Tumorhypoxie ist ein bekannter Faktor, der das Ergebnis bei vielen soliden Tumoren, einschließlich Lungenkrebs, Kopf- und Halskrebs usw., negativ beeinflusst. Hypoxische Zellen sind strahlenresistenter, chemoresistenter und anfälliger für die Entwicklung von Fernmetastasen als normoxische Zellen.

Nitroglycerin neigt aufgrund seiner vasoaktiven Wirkung dazu, die Blutversorgung des Tumors umzuverteilen, wodurch der Tumorblutfluss erhöht wird, wodurch theoretisch die Hypoxie verringert wird.

Es wurde gezeigt, dass NO-spendende Medikamente den Blutfluss und den Oxygenierungsstatus des Tumors in Tiermodellen verändern können [7]. In einer randomisierten Phase-2-Studie von Yasuda wurde Nitroglycerin erfolgreich in einer Dosis von 25 mg täglich für 5 Tage pro Chemozyklus mit Cisplatin und Vinorelbin bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs kombiniert, wodurch das Ansprechen auf die Chemotherapie verbessert wurde, möglicherweise aufgrund einer besseren Abgabe des Anti- Krebsmedikamente im Tumor[5]. Das Toxizitätsprofil zwischen den beiden Armen war nicht signifikant unterschiedlich.

Die Auswirkungen von Nitroglycerin oder anderen spendenden Medikamenten auf Krebs sind zahlreich: nicht nur eine Erhöhung der Tumordurchblutung, auch direkte Auswirkungen auf die Stabilisierung von p53 und den Abbau von Hif-1 alpha wurden festgestellt[6]. Verringerte hypoxische Biomarker (z. B. VEGF, P-Glykoprotein) wurden bei Patienten mit NSCLC, die 3 Tage vor der Operation mit Nitroglyzerinpflastern behandelt wurden, im Vergleich zu nicht behandelten Personen gefunden [8]. Es könnte auch eine ergänzende Wirkung auf die MHC-Moleküle geben, die Tumorzellen für das Immunsystem "sichtbarer" macht [9].

Darüber hinaus wurde in vitro gezeigt, dass Hypoxie die Invasivität von Krebszellen auf NO-vermittelte Weise erhöht, was durch NO-Donoren blockiert werden kann.[10] Eine interessante Studie in dieser Hinsicht ist eine nicht-randomisierte Phase-2-Studie von Siemens et al., in der eine sehr niedrige Dosis Nitroglycerin (Minitran 5-Pflaster (18 mg) in 6 Stücke geschnitten wurde und 0,033 mg/h statt 0,2 mg abgab /h normalerweise) wurde Patienten mit biochemischem Rezidiv (PSA-Versagen) nach der Primärtherapie verabreicht. Nach 24 Monaten betrug die PSA-Verdopplungszeit mehr als 31 Monate gegenüber 12,8 Monaten vor Therapiebeginn, was die hemmende Wirkung von Nitroglycerin auf Prostatakrebszellen belegt. [11]

Aufgrund dieser Wirkungen und der Wirkung auf die Tumordurchblutung und Verringerung der Hypoxie könnte Nitroglycerin auch als Radiosensibilisator interessant sein.

Derzeit rekrutiert eine mexikanische Phase-2-Studie 40 Patienten, um die Wirksamkeit von Nitroglycerin als Zusatz zu einer gleichzeitigen Radiochemotherapie bei NSCLC im Stadium III zu bewerten. (Klinische Studien.gov Kennung NCT00886405).

Das Ziel der vorliegenden Studie ist es, nicht nur die Wirkung von Nitroglycerin auf Perfusion und Hypoxie durch (HX4-)Scanning von Patienten zu demonstrieren, sondern auch die Wirksamkeit des Ansatzes zu dokumentieren, Nitroglycerin in einem On/Off-Schema (12h/12h) zu verabreichen an Personen, die (Chemo-)/Strahlentherapie erhalten, während die Toxizität überwacht wird.

Das On-Off-Schema wird gewählt, weil eine Toleranzwirkung auf das Gefäßsystem besteht, wodurch die Wirkung von Nitroglycerin bereits nach den ersten 24 Stunden verringert wird.