Nitrogliceryna w niedrobnokomórkowym raku płuca (Nitroglycerin)

Mianowicie, brak trwałej odpowiedzi na chemioterapię lub radioterapię wielu różnych typów nowotworów można przypisać brakowi zaopatrzenia w tlen (zwanego dalej „niedotlenieniem”) w dużej części komórek nowotworowych.

Niedotlenienie guza jest dobrze znanym czynnikiem negatywnie wpływającym na rokowanie w wielu guzach litych, w tym w raku płuc, raku głowy i szyi itp. Komórki niedotlenione są bardziej oporne na promieniowanie, chemio- i bardziej podatne na rozwój odległych przerzutów niż komórki normoksyczne.

Nitrogliceryna, ze względu na swoje działanie wazoaktywne, ma tendencję do redystrybucji dopływu krwi do guza, zwiększając przepływ krwi w guzie, tym samym teoretycznie zmniejszając niedotlenienie.

Wykazano, że leki oddające NO mogą zmieniać przepływ krwi w guzie i status utlenowania w modelach zwierzęcych [7]. W randomizowanym badaniu fazy 2 przeprowadzonym przez Yasudę nitrogliceryna została pomyślnie połączona w dawce 25 mg dziennie przez 5 dni każdego cyklu chemioterapii z cisplatyną i winorelbiną w niedrobnokomórkowym raku płuca, zwiększając odpowiedź na chemioterapię, prawdopodobnie dzięki lepszemu dostarczaniu anty- leki przeciwnowotworowe w guzie [5]. Profil toksyczności między dwoma ramionami nie różnił się istotnie.

Stwierdzono, że wpływ nitrogliceryny lub innych leków donorowych na raka jest liczny: nie tylko zwiększa się przepływ krwi w guzie, ale także stwierdzono bezpośredni wpływ na stabilizację p53 i degradację Hif-1 alfa [6]. U chorych na NSCLC leczonych plastrami nitroglicerynowymi przez 3 dni przed operacją stwierdzono obniżone biomarkery niedotlenienia (np. VEGF, P-glikoproteina) w porównaniu z osobami nieleczonymi [8]. Może również wystąpić dodatkowy wpływ na cząsteczki MHC, czyniąc komórki nowotworowe bardziej „widocznymi” dla układu odpornościowego [9].

Ponadto wykazano, że niedotlenienie in vitro zwiększa inwazyjność komórek nowotworowych w sposób, w którym pośredniczy NO, który może być blokowany przez dawców NO.[10] Interesującym badaniem pod tym względem jest nierandomizowane badanie fazy 2 przeprowadzone przez firmę Siemens i wsp., w którym bardzo mała dawka nitrogliceryny (plaster Minitran 5 (18 mg) pocięta na 6 części, dostarczając 0,033 mg/h zamiast 0,2 mg /h normalnie) podawano pacjentom z nawrotem biochemicznym (brak PSA) po terapii podstawowej. Po 24 miesiącach czas podwojenia PSA wyniósł ponad 31 miesięcy w porównaniu z 12,8 miesiąca przed rozpoczęciem terapii, co wskazuje na hamujący wpływ nitrogliceryny na komórki raka prostaty. [11]

Ze względu na te efekty oraz wpływ na przepływ krwi w guzie i zmniejszenie niedotlenienia nitrogliceryna może być również interesująca jako środek radiouczulający.

Obecnie do meksykańskiego badania fazy II rekrutuje się 40 pacjentów w celu oceny skuteczności nitrogliceryny dodanej do jednoczesnej chemioradioterapii w III stopniu zaawansowania NSCLC. (badania kliniczne.gov identyfikator NCT00886405).

Celem niniejszego badania jest nie tylko wykazanie wpływu nitrogliceryny na perfuzję i niedotlenienie poprzez skanowanie (HX4-) pacjentów, ale także udokumentowanie skuteczności podejścia polegającego na podawaniu nitrogliceryny w schemacie włącz/wyłącz (12h/12h) osobom otrzymującym (chemo-)/radioterapię, przy jednoczesnym monitorowaniu toksyczności.

Schemat on-off został wybrany ze względu na tolerancję na układ naczyniowy, a więc zmniejszenie działania nitrogliceryny już po pierwszych 24 godzinach.