Nitroglicerina nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (Nitroglycerin)

Vale a dire, l'incapacità di molti diversi tipi di tumore di mostrare una risposta duratura alla chemioterapia o alla radioterapia potrebbe essere attribuibile a una mancanza di apporto di ossigeno (da qui in poi chiamata "ipossia") in gran parte delle cellule tumorali.

L'ipossia tumorale è un noto fattore che influenza negativamente l'esito in molti tumori solidi, tra cui il cancro del polmone, il cancro della testa e del collo, ecc. Le cellule ipossiche sono più resistenti alla radio, più resistenti alla chemio e più inclini a sviluppare metastasi a distanza rispetto alle cellule normossiche.

La nitroglicerina, a causa dei suoi effetti vasoattivi, tende a ridistribuire l'afflusso di sangue al tumore, aumentando il flusso sanguigno del tumore, quindi teoricamente diminuendo l'ipossia.

È stato dimostrato che i farmaci donatori di NO possono alterare il flusso sanguigno del tumore e lo stato di ossigenazione nei modelli animali [7]. In uno studio randomizzato di fase 2 condotto da Yasuda, la nitroglicerina è stata combinata con successo alla dose di 25 mg al giorno per 5 giorni per ogni ciclo di chemio con cisplatino e vinorelbina nel carcinoma polmonare non a piccole cellule, migliorando la risposta alla chemioterapia, forse grazie alla migliore somministrazione dell'anti- farmaci antitumorali nel tumore[5]. Il profilo di tossicità tra i 2 bracci non era significativamente diverso.

Gli effetti della nitroglicerina o di altri farmaci donatori sul cancro sono stati trovati numerosi: non solo c'è un aumento del flusso sanguigno tumorale, ma sono stati trovati anche effetti diretti sulla stabilizzazione della p53 e sulla degradazione dell'Hif-1 alfa[6]. Nei pazienti con NSCLC trattati con cerotti di nitroglicerina per 3 giorni prima dell'intervento chirurgico è stata riscontrata una diminuzione dei biomarcatori ipossici (ad es. VEGF, glicoproteina P) rispetto ai soggetti non trattati [8]. Potrebbe esserci anche un effetto supplementare sulle molecole MHC, rendendo le cellule tumorali più "visibili" al sistema immunitario [9].

Inoltre, è stato dimostrato che l'ipossia in vitro aumenta l'invasività delle cellule tumorali in modo NO-mediato, che può essere bloccato dai donatori di NO.[10] Uno studio interessante a questo proposito è uno studio di fase 2 non randomizzato di Siemens et al, in cui una dose molto bassa di nitroglicerina (Minitran 5 patch (18 mg) tagliata in 6 pezzi, fornendo 0,033 mg/h invece di 0,2 mg /h normalmente) è stato somministrato a pazienti con recidiva biochimica (fallimento del PSA) dopo la terapia primaria. Dopo 24 mesi il tempo di raddoppio del PSA è stato superiore a 31 mesi rispetto a 12,8 mesi prima dell'inizio della terapia, a dimostrazione dell'effetto inibitorio della nitroglicerina sulle cellule tumorali della prostata. [11]

A causa di questi effetti e dell'effetto sul flusso sanguigno del tumore e sulla diminuzione dell'ipossia, anche la nitroglicerina potrebbe essere interessante come agente radiosensibilizzante.

Attualmente uno studio messicano di fase 2 sta reclutando 40 pazienti per valutare l'efficacia della nitroglicerina aggiunta alla chemioradioterapia concomitante nel NSCLC in stadio III. (Sperimentazioni cliniche.gov identificativo NCT00886405).

Lo scopo del presente studio non è solo quello di dimostrare l'effetto della nitroglicerina sulla perfusione e l'ipossia attraverso la scansione (HX4-) dei pazienti, ma anche di documentare l'efficacia dell'approccio di dare nitroglicerina in un programma on/off (12h/12h) a persone sottoposte a (chemio)/radioterapia, monitorando la tossicità.

Il programma on-off viene scelto per l'esistenza di un effetto di tolleranza sul sistema vascolare, diminuendo quindi l'effetto della nitroglicerina già dopo le prime 24 ore.