Sélumétinib et chlorhydrate d'erlotinib dans le traitement de patients atteints d'un cancer du pancréas localement avancé ou métastatique
Une étude de phase 2 sur AZD6244 plus erlotinib pour le traitement de deuxième intention de l'adénocarcinome pancréatique avancé
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
OBJECTIFS PRINCIPAUX:
l. Évaluer la survie globale (telle que mesurée par la survie médiane et la proportion de patients vivants à 24 semaines) chez les patients atteints d'un cancer du pancréas avancé qui ont reçu une ligne antérieure de traitement systémique lorsqu'ils sont traités avec l'association d'AZD6244 (selumetinib) et d'erlotinib (chlorhydrate d'erlotinib) .
OBJECTIFS SECONDAIRES :
I. Survie sans progression (survie médiane sans progression [PFS] et proportion de patients avec PFS à 12 et 24 semaines).
II. Réponse du biomarqueur de l'antigène cancéreux (CA)19-9 (définie comme une baisse de 50 % du taux sérique de CA19-9 par rapport au départ chez les patients avec> 2 x la limite supérieure de la mesure normale [LSN] du CA19-9).
III. Réponse radiographique objective selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours).
IV. Profil d'innocuité et de toxicité de l'association AZ6244 et erlotinib.
CONTOUR:
Les patients reçoivent du sélumétinib par voie orale (PO) une fois par jour (QD) et du chlorhydrate d'erlotinib PO QD les jours 1 à 21. Les cours se répètent tous les 21 jours en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable.
Après la fin du traitement à l'étude, les patients sont suivis tous les 2-3 mois.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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California
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San Francisco, California, États-Unis, 94115
- UCSF-Mount Zion
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Ohio
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Columbus, Ohio, États-Unis, 43210
- Ohio State University Medical Center
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- Adénocarcinome du pancréas prouvé histologiquement ou cytologiquement
- Les patients doivent avoir une maladie non résécable localement avancée ne se prêtant pas à une résection curative ou des métastases extrapancréatiques ; les patients doivent avoir SOIT une maladie radiographiquement mesurable (définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension [diamètre le plus long à enregistrer] comme >= 20 mm avec les techniques conventionnelles ou comme >= 10 mm avec la tomodensitométrie en spirale [ CT] scan) ET/OU une mesure de CA19-9 sérique > 2 x LSN
Une ligne antérieure de traitement systémique pour une maladie avancée (localement avancée ou métastatique)
Les exemples suivants représentent des exemples acceptables répondant à la définition d'une ligne de traitement antérieure :
- Gemcitabine en monothérapie ou en association avec d'autres agents ; les patients recevant (a) de la gemcitabine initialement seule, avec éventuellement l'ajout d'un deuxième agent ; ou (b) la gemcitabine dans le cadre d'un régime combiné, suivie de la gemcitabine seule ; Est éligible
- Un régime non basé sur la gemcitabine, comprenant (mais sans s'y limiter) la leucovorine calcique, le fluorouracile, le chlorhydrate d'irinotécan et l'oxaliplatine (FOLFIRINOX) ou toute combinaison de leurs composants
- Traitement dans le cadre d'un essai clinique impliquant des agents cytotoxiques, des inhibiteurs à petites molécules, des anticorps monoclonaux et/ou des agents immunomodulateurs
- Pour les patients atteints d'une maladie localement avancée, une radiothérapie préalable de la tumeur primaire est autorisée tant qu'il existe des preuves claires de progression de la maladie (soit une progression radiographique locorégionale de la maladie et/ou une augmentation du taux de CA19-9 ); les patients peuvent avoir reçu une chimiothérapie à la fois simultanément et/ou séquentiellement avec (avant ou après) la radiothérapie et être toujours éligibles pour l'étude, car cela serait considéré comme faisant partie du même traitement
- Le traitement administré dans le cadre adjuvant (radiothérapie et/ou chimiothérapie, administrés simultanément ou séquentiellement) ne compte pas comme un traitement antérieur tant que la maladie progresse survient > 6 mois après la fin du traitement
- Espérance de vie supérieure à 8 semaines
- Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
- Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1500/uL
- Numération plaquettaire >= 100 000/uL
- Rapport international normalisé (INR) = < 1,5 (sauf les sujets recevant de la warfarine à pleine dose)
- Bilirubine totale =< 2,0 mg/dL
- Aspartate aminotransférase (AST) ou alanine aminotransférase (ALT) = < 2,5 fois la limite supérieure de la normale pour les sujets
- Créatinine sérique de =< 2,0 mg/dL
- Test de grossesse pour les femmes en âge de procréer (bêta-gonadotrophine chorionique humaine [HCG] sérique ou urinaire)
- Tous les patients doivent être informés de la nature expérimentale de cette étude et doivent signer et donner un consentement éclairé écrit conformément aux directives institutionnelles et fédérales
- Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou de barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude, pendant la durée de la participation à l'étude et pendant quatre semaines après l'arrêt du dosage d'AZD6244 ; les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif avant l'entrée ; si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant sa participation à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant ; veuillez noter que le fabricant de l'AZD6244 recommande d'utiliser une contraception adéquate pour les patients masculins pendant 16 semaines après la dernière dose en raison du cycle de vie du sperme
- Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé
Critère d'exclusion:
- Patients ayant subi une chimiothérapie ou une radiothérapie dans les 4 semaines (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C) avant d'entrer dans l'étude ou ceux qui ne se sont pas remis d'événements indésirables dus à des agents administrés plus de 4 semaines plus tôt
- Les patients peuvent ne pas recevoir d'autres agents expérimentaux
- Les patients présentant des métastases cérébrales connues doivent être exclus de cet essai clinique
- Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à l'AZD6244 (ou son excipient Captisol) ou à l'erlotinib
- Utilisation antérieure d'un inhibiteur de la protéine kinase kinase activée par un mitogène (MEK) ou d'un inhibiteur du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR)
- Patients présentant un intervalle QT corrigé (QTc) > 480 msecs ou d'autres facteurs qui augmentent le risque d'allongement de l'intervalle QT ou d'événements arythmiques (par exemple, insuffisance cardiaque, hypokaliémie, antécédents familiaux de syndrome de l'intervalle QT long), y compris une insuffisance cardiaque qui (i) satisfait à New York Les définitions de classe III et IV de la Heart Association (NYHA) ou (ii) est démontrée par une fraction d'éjection ventriculaire gauche (VG) < 55 % sur l'échocardiogramme de base, sont exclues
- Utilisation obligatoire d'un médicament concomitant pouvant allonger l'intervalle QT
- Il existe des interactions potentielles entre l'erlotinib et le cytochrome P450, la famille 3, la sous-famille A, les inhibiteurs du polypeptide 4 (CYP3A4) et les promoteurs du CYP3A4 ; bien que la prudence et une surveillance attentive soient recommandées lorsque l'utilisation de ces composés est nécessaire, l'utilisation de ces composés n'exclut pas les patients de participer à cet essai
- Nausées et vomissements réfractaires, maladies gastro-intestinales chroniques (par ex. maladie intestinale inflammatoire), ou une résection intestinale importante qui empêcherait une absorption adéquate
- Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude
- Les femmes enceintes sont exclues de cette étude ; par conséquent, un test de grossesse négatif est requis pour les femmes en âge de procréer ; l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par AZD6244
- Les patients séropositifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: TRAITEMENT
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: SINGLE_GROUP
- Masquage: AUCUN
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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EXPÉRIMENTAL: Traitement (chlorhydrate d'erlotinib, sélumétinib)
Les patients reçoivent du sélumétinib PO QD et du chlorhydrate d'erlotinib PO QD les jours 1 à 21.
Les cours se répètent tous les 21 jours en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable.
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Études corrélatives
Bon de commande donné
Autres noms:
Bon de commande donné
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Survie globale (OS)
Délai: Jusqu'à 2 ans
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La survie sera calculée selon la méthode de Kaplan et Meier.
La probabilité réelle et estimée d'être en vie (avec un intervalle de confiance à 95 %) à 24 semaines (6 mois) et pour tout multiple de 6 mois sera calculée pour laquelle le nombre de sujets non censurés n'est pas inférieur à 10.
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Jusqu'à 2 ans
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Survie à 24 semaines
Délai: 24 semaines
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Pourcentage de survie à 24 semaines (6 mois)
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24 semaines
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Survie sans progression (PFS)
Délai: De la première dose du traitement à l'étude à la date de la progression objective, ou du décès dû à un cancer ou à une cause inconnue, ou à la date de retrait de l'essai pour des raisons inconnues, évaluée jusqu'à 2 ans
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Calculé selon la méthode de Kaplan et Meier. La probabilité réelle et estimée d'être en vie et sans progression, ainsi qu'un intervalle de confiance à 95 %, seront calculés. La réponse et la progression sont évaluées dans cette étude en utilisant les critères internationaux proposés par le comité RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) [JNCI 92(Macdonald et al.):205-216, 2000]. Seuls les changements du plus grand diamètre (mesure unidimensionnelle) des lésions tumorales sont utilisés. La maladie progressive est définie comme une augmentation de 20 % ou plus de la somme des diamètres des lésions cibles, en prenant comme référence la plus petite somme de l'étude (cela inclut la somme de référence si c'est la plus petite de l'étude). En plus de l'augmentation relative de 20 %, la somme doit également démontrer une augmentation absolue d'au moins 5 mm. (Remarque : l'apparition d'une ou plusieurs nouvelles lésions est également considérée comme une progression). |
De la première dose du traitement à l'étude à la date de la progression objective, ou du décès dû à un cancer ou à une cause inconnue, ou à la date de retrait de l'essai pour des raisons inconnues, évaluée jusqu'à 2 ans
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Réponse au biomarqueur CA19-9 (définie comme une baisse de 50 % du taux sérique de CA19-9 par rapport au départ chez les patients avec une mesure > 2 x LSN CA19-9)
Délai: Jusqu'à 2 ans
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La proportion de patients avec une réponse CA19-9.
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Jusqu'à 2 ans
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Réponse radiographique objective selon les critères RECIST
Délai: Jusqu'à 2 ans
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La meilleure réponse globale du patient sera tabulée par niveau ; les proportions de réponse complète (RC) et de RC+réponse partielle seront calculées avec des intervalles de confiance à 95 %. Critères d'évaluation par réponse dans les tumeurs solides (RECIST v1.0) pour les lésions cibles et évalués par IRM : réponse complète (RC), disparition de toutes les lésions cibles ; Réponse partielle (RP, diminution >= 30 % de la somme du diamètre le plus long des lésions cibles ; Réponse globale (OR) = RC + RP. |
Jusqu'à 2 ans
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Incidence des toxicités classée à l'aide des critères de terminologie communs du National Cancer Institute pour les événements indésirables, version 4.0
Délai: Jusqu'à 30 jours après la fin du traitement de l'étude
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Tableau du type d'événements indésirables (EI) et de l'incidence des grades 3 et 4 pour chaque EI
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Jusqu'à 30 jours après la fin du traitement de l'étude
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Nombre de patients avec des modifications de dose et raison de la modification de dose.
Délai: Jusqu'au dernier jour du traitement de l'étude
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Tabulation des raisons de la modification de la dose avec le nombre de patients
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Jusqu'au dernier jour du traitement de l'étude
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Autres mesures de résultats
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Niveaux d'expression des protéines dans les biopsies au trocart préthérapeutiques
Délai: Jusqu'à 2 ans
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Des modèles de régression logistique seront utilisés pour associer les marqueurs protéiques de base et la meilleure réponse objective.
Des modèles de Cox seront utilisés pour associer des marqueurs protéiques de base à la survie globale et sans progression.
Chaque marqueur protéique sélectionné sera évalué individuellement et classé selon les valeurs p correspondantes.
Des combinaisons de marqueurs seront également explorées.
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Jusqu'à 2 ans
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Analyse des cellules tumorales circulantes (CTC)
Délai: Jusqu'à 2 ans
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L'association entre les nombres de CTC de base, leurs changements longitudinaux et les résultats des patients tels que mesurés par la SG, la SSP et la réponse radiographique et biomarqueur sera évaluée.
L'association entre le niveau d'expression des marqueurs protéiques dans le CTC avec des échantillons de biopsie à l'aide de la corrélation de Pearson et par le regroupement hiérarchique non supervisé d'échantillons à l'aide de la corrélation de Pearson comme métrique de distance sera évaluée.
L'association des marqueurs protéiques longitudinaux dans le CTC avec l'OS du patient sera évaluée à l'aide des modèles conjoints d'observations longitudinales.
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Jusqu'à 2 ans
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Biomarqueurs plasmatiques potentiellement prédictifs de la double inhibition MEK/EGFR
Délai: Jusqu'à 2 ans
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L'association entre les biomarqueurs plasmatiques candidats d'intérêt, leurs changements longitudinaux et les résultats des patients tels que mesurés par la SG, la PFS et la réponse radiographique et biomarqueur. Plus précisément, la corrélation du changement relatif de la fréquence allélique des mutations présentes dans les échantillons de sang avant et pendant le traitement par rapport au changement en pourcentage de CA19-9. |
Jusqu'à 2 ans
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Andrew Ko, UCSF-Mount Zion
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (RÉEL)
Achèvement de l'étude (RÉEL)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (ESTIMATION)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (RÉEL)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies du système digestif
- Tumeurs par type histologique
- Tumeurs
- Tumeurs par site
- Carcinome
- Tumeurs, glandulaires et épithéliales
- Maladies du système endocrinien
- Tumeurs du système digestif
- Tumeurs des glandes endocrines
- Maladies pancréatiques
- Adénocarcinome
- Tumeurs pancréatiques
- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
- Inhibiteurs d'enzymes
- Agents antinéoplasiques
- Inhibiteurs de protéine kinase
- Chlorhydrate d'erlotinib
Autres numéros d'identification d'étude
- NCI-2011-01266 (ENREGISTREMENT: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
- N01CM00070 (Subvention/contrat des NIH des États-Unis)
- 8598 (AUTRE: CTEP)
- CDR0000686634
- UCSF-10454
- 10454 (UCSF-Mount Zion)
- R21CA149939 (NIH)
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