Randomiseret fase II undersøgelse af AZD6244 (mitogen-aktiveret proteinkinasehæmmer) MEK-hæmmer med erlotinib i KRAS vildtype avanceret ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) og et randomiseret fase II studie af AZD6244 med erlotinib i mutant KRAS Adva...

• INKLUSIONSKRITERIER:
• Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftet fremskreden (stadium IV) ikke-småcellet lungekræft, der er verificeret af den indskrivende institutions patologiske afdeling. Blandede histologier med småcellet lungekræftkomponenter er ikke kvalificerede.
• Patienter skal have målbar sygdom ved RECIST-kriterier, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres) som større end eller lig med 20 mm med konventionelle teknikker eller som større end eller lig med 10 mm med spiral CT (computertomografi) scanning.
• Patienter skal have haft mindst én tidligere platinholdig kemoterapi eller have afvist cytotoksisk kemoterapi. Patienter bør ikke have mere end to tidligere kemoterapiregimer. Kemoterapiregimer har ingen grænse for det maksimale eller minimum antal cyklusser. Patienter, der er inkluderet i forsøget, skal have afsluttet deres sidste kemoterapiregime for mindst 4 uger siden. Patienter skal have afsluttet strålebehandling mindst 4 uger før indskrivning. Adjuverende og neoadjuverende kemoterapi tæller ikke som forudgående kemoterapi ved fremskreden sygdom, hvis mere end et år før indskrivning.
• Alder større end eller lig med 18 år, fordi der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​AZD6244 (ARRY-142886) som monoterapi eller i kombination med erlotinib til patienter under 18 år. Børn er udelukket fra denne undersøgelse, men vil være kvalificerede til fremtidige pædiatriske fase 2 kombinationsforsøg.
• Forventet levetid på mere end 3 måneder.
• ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) præstationsstatus mindre end eller lig med 2 (Karnofsky større end eller lig med 60%).

• Patienter skal have normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • leukocytter større end eller lig med 3.000/mcL
  • absolut neutrofiltal større end eller lig med 1.500/mcL
  • blodplader større end eller lig med 100.000/mcL
  • total bilirubin inden for normale institutionelle grænser
  • AST (aspartat aminotransferase) (SGOT (serum glutaminsyre oxaloeddikesyre transaminase)) /ALT (alanin aminotransferase) ((SGPT (serum glutamin pyruvic transaminase)) mindre end eller lig med 2,5 X institutionel øvre grænse for normal normal
  • kreatinin inden for normale institutionelle grænser

ELLER

• kreatininclearance større end eller lig med 60 ml/min/1,73 m^2 for patienter med kreatininniveauer over institutionel normal

• Patienter skal have tilstrækkeligt arkivmateriale fra en tidligere biopsi til at bestemme KRAS-status på indskrivningstidspunktet eller gennemgå en biopsi af frisk væv fra den primære cancerlæsion eller et metastatisk sted for at foretage denne bestemmelse.

  • Virkningerne af AZD6244 og erlotinib på det udviklende menneskelige foster ved den anbefalede terapeutiske dosis er ukendt. Der er dog rapporteret prækliniske data, der viser negative virkninger på føtal overlevelse og udvikling med AZD6244. Af denne grund, da der er en potentiel risiko for teratogenicitet, skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd være enige om at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention, afholdenhed) før studiestart og så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og i fire uger efter dosering med AZD6244 ophører. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest før indrejse. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Bemærk venligst, at AZD6244-producenten anbefaler, at passende prævention til mandlige patienter bør anvendes i 16 uger efter sidste dosis på grund af sædens livscyklus.
  • Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

EXKLUSIONSKRITERIER:

• Patienter, der har fået kemoterapi eller strålebehandling inden for 4 uger før indtræden i undersøgelsen, eller patienter, der ikke er kommet sig til mindre end eller lig med grad 1-toksicitet fra bivirkninger på grund af midler, der er administreret mere end 4 uger tidligere.
• Patienter får muligvis ikke andre undersøgelsesmidler.
• Generelt bør patienter med kendte hjernemetastaser udelukkes fra dette kliniske forsøg på grund af deres dårlige prognose, og fordi de ofte udvikler progressiv neurologisk dysfunktion, der ville forvirre evalueringen af ​​neurologiske og andre bivirkninger. Patienter, der har afsluttet den primære behandling af deres hjernemetastase ved kirurgi eller strålebehandling og har været ude af steroider (med undtagelse af vedligeholdelseserstatningssteroider) og anti-anfaldsmedicin i mere end en måned uden progression af neurologiske symptomer, er berettiget til optagelse i denne retssag. Stabiliteten af ​​behandlede hjernemetastaser bør bekræftes ved gentagne billeddiagnostiske undersøgelser (CT-hjerne eller MRI (magnetisk resonansbilleddannelse) hjerne) udført mindst en måned efter afslutning af behandlingen.
• Tidligere MEK (methylethylketon) hæmmer eller tidligere behandling med EGFR TKI (tyrosinkinasehæmmer).
• Større operation eller betydelig traumatisk skade, der opstår inden for 21 dage før behandling.
• Abnormiteter i hornhinden baseret på anamnese (f.eks. tørre øjne syndrom, Sjogrens syndrom), medfødt abnormitet (f.eks. Fuchs dystrofi), unormal spaltelampeundersøgelse med et vitalt farvestof (f.eks. fluorescein, Bengal-Rose) og/eller en unormal hornhindefølsomhedstest (Schirmer-test eller lignende tåreproduktionstest).
• Mave-tarmkanalens sygdom, der resulterer i manglende evne til at tage oral medicin eller et behov for IV (intravenøs) næring, tidligere kirurgiske procedurer, der påvirker absorptionen, eller aktiv mavesår.
• Patienter med ukontrolleret hypertension, der allerede er på optimal medicin, patienter med klasse II eller større hjerteinsufficiens, enhver nuværende eller tidligere historie med kardiomyopati. Patient med baseline LVEF (venstre ventrikulær ejektionsfraktion) mindre end 50 %, atrieflimren, nyligt myokardieinfarkt eller ustabil iskæmisk hjertesygdom.
• Patienter med QTc-interval (korrigeret QT-interval) større end 450 msek eller andre faktorer, der øger risikoen for forlængelse af QT (Q-bølge, T-bølge) eller arytmiske hændelser (f.eks. hjertesvigt, hypokaliæmi, familiehistorie med langt QT-intervalsyndrom) hjertesvigt, der opfylder New York Heart Association (NYHA) klasse III og IV definitioner, er udelukket. Dette inkluderer ikke QTc-forlængelse sekundært til en pacet rytme. Hvis en patient har en pacet rytme, tillades QTc-niveauer mindre end eller lig med 500 (grad 1), og patienter med QTc > 500 er udelukket.
• Påkrævet brug af samtidig medicin, der kan forlænge QT-intervallet. En omfattende liste over midler med potentiale til at forårsage QTc-forlængelse kan findes på http://www.arizonacert.org/medical-pros/drug-lists/drug-lists.htm.
• Refraktær kvalme og opkastning, kroniske mave-tarmsygdomme (f. inflammatorisk tarmsygdom) eller betydelig tarmresektion, der ville udelukke tilstrækkelig absorption.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, hepatitis B eller C, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi AZD6244 er et MEK-hæmmermiddel med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med AZD6244, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med AZD6244. Disse potentielle risici kan også gælde for andre midler, der anvendes i denne undersøgelse.
• HIV (humant immundefekt virus)-positive patienter i antiretroviral kombinationsbehandling er ikke kvalificerede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med AZD6244. Derudover har disse patienter øget risiko for dødelige infektioner, når de behandles med marvsuppressiv terapi. Der vil blive udført passende undersøgelser af patienter, der får antiretroviral kombinationsbehandling, når det er indiceret.

INKLUSION AF KVINDER OG MINORITETER:

Både mænd og kvinder og medlemmer af alle racer og etniske grupper er berettiget til denne prøvelse.