Randomisierte Phase-II-Studie zu AZD6244 (Mitogen-aktivierter Proteinkinase-Inhibitor) MEK-Inhibitor mit Erlotinib bei fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) vom KRAS-Wildtyp und eine randomisierte Phase-II-Studie zu AZD6244 mit Erlotinib bei mutiertem KRAS Adva...

• EINSCHLUSSKRITERIEN:
• Die Patienten müssen einen histologisch oder zytologisch bestätigten fortgeschrittenen (Stadium IV) nicht-kleinzelligen Lungenkrebs haben, der von der Pathologieabteilung der aufnehmenden Einrichtung bestätigt wurde. Gemischte Histologien mit Komponenten von kleinzelligem Lungenkrebs sind nicht förderfähig.
• Die Patienten müssen eine nach RECIST-Kriterien messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser) mit konventionellen Techniken als größer oder gleich 20 mm oder als größer oder gleich genau gemessen werden kann 10 mm mit Spiral-CT (Computertomographie).
• Die Patienten müssen mindestens eine vorherige platinhaltige Chemotherapie erhalten haben oder eine zytotoxische Chemotherapie abgelehnt haben. Die Patienten sollten nicht mehr als zwei vorangegangene Chemotherapien haben. Bei Chemotherapieschemata gibt es keine Begrenzung der maximalen oder minimalen Anzahl von Zyklen. Patienten, die an der Studie teilnehmen, sollten ihre letzte Chemotherapie vor mindestens 4 Wochen abgeschlossen haben. Die Patienten sollten die Strahlentherapie mindestens 4 Wochen vor der Aufnahme abgeschlossen haben. Eine adjuvante und neoadjuvante Chemotherapie zählt nicht als vorangegangene Chemotherapie bei fortgeschrittener Erkrankung, wenn sie mehr als ein Jahr vor der Einschreibung zurückliegt.
• Alter größer oder gleich 18 Jahre, da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungsdaten zur Anwendung von AZD6244 (ARRY-142886) als Monotherapie oder in Kombination mit Erlotinib bei Patienten unter 18 Jahren verfügbar sind. Kinder sind von dieser Studie ausgeschlossen, kommen aber für zukünftige pädiatrische Phase-2-Kombinationsstudien in Frage.
• Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten.
• ECOG-Leistungsstatus (Eastern Cooperative Oncology Group) kleiner oder gleich 2 (Karnofsky größer oder gleich 60 %).

• Die Patienten müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

  • Leukozyten größer oder gleich 3.000/μl
  • absolute Neutrophilenzahl größer oder gleich 1.500/mcL
  • Blutplättchen größer oder gleich 100.000/mcL
  • Gesamtbilirubin innerhalb der normalen institutionellen Grenzen
  • AST (Aspartat-Aminotransferase) (SGOT (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase)) /ALT (Alanin-Aminotransferase) ((SGPT (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase)) kleiner oder gleich dem 2,5-fachen der institutionellen Obergrenze des Normalwerts
  • Kreatinin innerhalb der normalen institutionellen Grenzen

ODER

• Kreatinin-Clearance größer oder gleich 60 ml/min/1,73 m^2 für Patienten mit Kreatininwerten über dem institutionellen Normalwert

• Die Patienten müssen über ausreichendes Archivmaterial aus einer früheren Biopsie verfügen, um den KRAS-Status zum Zeitpunkt der Registrierung zu bestimmen, oder sich einer Biopsie von frischem Gewebe der primären Krebsläsion oder einer metastatischen Stelle unterziehen, um diese Bestimmung vorzunehmen.

  • Die Auswirkungen von AZD6244 und Erlotinib auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus in der empfohlenen therapeutischen Dosis sind nicht bekannt. Es wurden jedoch präklinische Daten berichtet, die nachteilige Auswirkungen auf das Überleben und die Entwicklung des Fötus mit AZD6244 zeigten. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer aufgrund eines potenziellen Teratogenitätsrisikos vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen für vier Wochen nach Beendigung der Dosierung mit AZD6244. Frauen im gebärfähigen Alter müssen vor der Einreise einen negativen Schwangerschaftstest haben. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Bitte beachten Sie, dass der Hersteller von AZD6244 aufgrund des Lebenszyklus der Spermien empfiehlt, dass männliche Patienten für 16 Wochen nach der letzten Dosis eine angemessene Verhütungsmethode anwenden sollten.
  • Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studie eine Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten haben, oder diejenigen, die sich von Nebenwirkungen, die auf vor mehr als 4 Wochen verabreichte Wirkstoffe zurückzuführen sind, nicht auf Toxizitäten von weniger als oder gleich Grad 1 erholt haben.
• Die Patienten erhalten möglicherweise keine anderen Prüfsubstanzen.
• Im Allgemeinen sollten Patienten mit bekannten Hirnmetastasen von dieser klinischen Studie ausgeschlossen werden, da sie eine schlechte Prognose haben und häufig eine fortschreitende neurologische Dysfunktion entwickeln, die die Bewertung von neurologischen und anderen unerwünschten Ereignissen verfälschen würde. Patienten, die die primäre Behandlung ihrer Hirnmetastasen durch Operation oder Strahlentherapie abgeschlossen haben und für mehr als einen Monat ohne Fortschreiten der neurologischen Symptome Steroide (mit Ausnahme von Erhaltungsersatzsteroiden) und Antikonvulsiva abgesetzt haben, können sich jedoch anmelden dieser Versuch. Die Stabilität der behandelten Hirnmetastasen sollte durch wiederholte bildgebende Untersuchungen (CT des Gehirns oder MRT (Magnetresonanztomographie) des Gehirns) bestätigt werden, die mindestens einen Monat nach Abschluss der Behandlung durchgeführt werden.
• Früherer MEK (Methylethylketon)-Hemmer oder vorherige Behandlung mit EGFR TKI (Tyrosinkinase-Hemmer).
• Größere Operation oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 21 Tagen vor der Behandlung.
• Anomalien der Hornhaut aufgrund der Anamnese (z. B. Syndrom des trockenen Auges, Sjögrens-Syndrom), angeborene Anomalien (z. B. Fuchs-Dystrophie), abnormale Spaltlampenuntersuchung mit einem Vitalfarbstoff (z. B. Fluorescein, Bengal-Rose) und/oder an abnormaler Hornhautempfindlichkeitstest (Schirmer-Test oder ähnlicher Tränenproduktionstest).
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, die zu einer Unfähigkeit führen, orale Medikamente einzunehmen oder eine IV (intravenöse) Ernährung erforderlich machen, frühere chirurgische Eingriffe, die die Resorption beeinträchtigen, oder aktive Magengeschwüre.
• Patienten mit unkontrolliertem Bluthochdruck, die bereits eine optimale Medikation erhalten, Patienten mit Herzinsuffizienz der Klasse II oder höher, jede aktuelle oder frühere Kardiomyopathie. Patient mit LVEF (linksventrikuläre Ejektionsfraktion) zu Studienbeginn von weniger als 50 %, Vorhofflimmern, kürzlich aufgetretenem Myokardinfarkt oder instabiler ischämischer Herzerkrankung.
• Patienten mit einem QTc-Intervall (korrigiertes QT-Intervall) von mehr als 450 ms oder anderen Faktoren, die das Risiko einer QT-Verlängerung (Q-Welle, T-Welle) oder arrhythmischer Ereignisse erhöhen (z Herzinsuffizienz, die den Definitionen der Klassen III und IV der New York Heart Association (NYHA) entspricht, ist ausgeschlossen. Dies beinhaltet keine QTc-Verlängerung als Folge eines stimulierten Rhythmus. Wenn ein Patient einen stimulierten Rhythmus hat, sind QTc-Werte kleiner oder gleich 500 (Grad 1) zulässig und Patienten mit QTc > 500 sind ausgeschlossen.
• Erforderliche Einnahme eines Begleitmedikaments, das das QT-Intervall verlängern kann. Eine umfassende Liste von Wirkstoffen, die QTc-Verlängerung verursachen können, finden Sie unter http://www.arizonacert.org/medical-pros/drug-lists/drug-lists.htm.
• Refraktäre Übelkeit und Erbrechen, chronische Magen-Darm-Erkrankungen (z. entzündliche Darmerkrankung) oder eine signifikante Darmresektion, die eine adäquate Resorption ausschließen würde.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, Hepatitis B oder C, symptomatische kongestive Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da AZD6244 ein MEK-Hemmer mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen ist. Da nach der Behandlung der Mutter mit AZD6244 ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit AZD6244 behandelt wird. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten.
• HIV (Human Immunodeficiency Virus)-positive Patienten unter einer antiretroviralen Kombinationstherapie sind aufgrund des Potenzials für pharmakokinetische Wechselwirkungen mit AZD6244 nicht geeignet. Darüber hinaus besteht bei diesen Patienten ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit einer Knochenmarksuppressionstherapie behandelt werden. Bei Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, werden bei entsprechender Indikation entsprechende Studien durchgeführt.

EINBEZIEHUNG VON FRAUEN UND MINDERHEITEN:

Sowohl Männer als auch Frauen und Angehörige aller Rassen und ethnischen Gruppen sind für diese Studie geeignet.