Gerandomiseerde fase II-studie van AZD6244 (door mitogeen geactiveerde proteïnekinaseremmer) MEK-remmer met erlotinib bij KRAS wildtype gevorderde niet-kleincellige longkanker (NSCLC) en een gerandomiseerde fase II-studie van AZD6244 met erlotinib in mutant KRAS Adva...

• INSLUITINGSCRITERIA:
• Patiënten moeten histologisch of cytologisch bevestigde gevorderde (stadium IV) niet-kleincellige longkanker hebben die is geverifieerd door de afdeling pathologie van de inschrijvende instelling. Gemengde histologieën, met kleincellige longkankercomponenten komen niet in aanmerking.
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben volgens de RECIST-criteria, gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste te registreren diameter) als groter dan of gelijk aan 20 mm met conventionele technieken of als groter dan of gelijk aan 10 mm met spiraal CT (computertomografie) scan.
• Patiënten moeten ten minste één eerder platinabevattend chemotherapieschema hebben gehad of cytotoxische chemotherapie hebben geweigerd. Patiënten mogen niet meer dan twee eerdere chemotherapieregimes hebben gehad. Chemotherapieregimes hebben geen limiet op het maximale of minimale aantal cycli. Patiënten die deelnamen aan het onderzoek, moeten hun laatste chemotherapieschema ten minste 4 weken geleden hebben voltooid. Patiënten dienen ten minste 4 weken voorafgaand aan inschrijving radiotherapie te hebben ondergaan. Adjuvante en neoadjuvante chemotherapie telt niet als eerdere chemotherapie voor gevorderde ziekte indien meer dan een jaar voor inschrijving.
• Leeftijd groter dan of gelijk aan 18 jaar, omdat er momenteel geen gegevens over dosering of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van AZD6244 (ARRY-142886) als monotherapie of in combinatie met erlotinib bij patiënten jonger dan 18 jaar. Kinderen zijn uitgesloten van deze studie, maar komen in aanmerking voor toekomstige pediatrische fase 2-combinatieonderzoeken.
• Levensverwachting van meer dan 3 maanden.
• ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) prestatiestatus kleiner dan of gelijk aan 2 (Karnofsky groter dan of gelijk aan 60%).

• Patiënten moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

  • leukocyten groter dan of gelijk aan 3.000/mcl
  • absoluut aantal neutrofielen groter dan of gelijk aan 1.500/mcl
  • bloedplaatjes groter dan of gelijk aan 100.000/mcl
  • totaal bilirubine binnen normale institutionele grenzen
  • AST (aspartaataminotransferase) (SGOT (serumglutaminezuuroxaalazijnzuurtransaminase)) /ALT (alanineaminotransferase) ((SGPT (serumglutaminezuurpyruvaattransaminase)) minder dan of gelijk aan 2,5 x de institutionele bovengrens van normaal
  • creatinine binnen normale institutionele grenzen

OF

• creatinineklaring groter dan of gelijk aan 60 ml/min/1,73 m ^ 2 voor patiënten met creatininewaarden boven institutioneel normaal

• Patiënten moeten voldoende archiefmateriaal van een eerdere biopsie hebben om de KRAS-status te bepalen op het moment van inschrijving, of een biopsie ondergaan van vers weefsel van de primaire kankerlaesie of een metastatische plaats om deze vaststelling te doen.

  • De effecten van AZD6244 en erlotinib op de zich ontwikkelende menselijke foetus bij de aanbevolen therapeutische dosis zijn niet bekend. Er zijn echter preklinische gegevens gerapporteerd die nadelige effecten laten zien op de overleving en ontwikkeling van de foetus met AZD6244. Om deze reden, aangezien er een potentieel risico op teratogeniteit bestaat, moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek, en gedurende vier weken nadat de dosering met AZD6244 is gestopt. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten vóór binnenkomst een negatieve zwangerschapstest ondergaan. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen. Houd er rekening mee dat de fabrikant van AZD6244 aanbeveelt dat mannelijke patiënten adequate anticonceptie moeten gebruiken gedurende 16 weken na de laatste dosis vanwege de levenscyclus van het sperma.
  • Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.

UITSLUITINGSCRITERIA:

• Patiënten die chemotherapie of radiotherapie hebben gehad binnen 4 weken voorafgaand aan deelname aan de studie of patiënten die niet zijn hersteld tot minder dan of gelijk aan graad 1 toxiciteit van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend.
• Het is mogelijk dat patiënten geen andere onderzoeksagentia krijgen.
• Over het algemeen moeten patiënten met bekende hersenmetastasen worden uitgesloten van deze klinische studie vanwege hun slechte prognose en omdat ze vaak progressieve neurologische disfunctie ontwikkelen die de evaluatie van neurologische en andere bijwerkingen zou verwarren. Patiënten die de primaire behandeling van hun hersenmetastasen door middel van chirurgie of radiotherapie hebben voltooid en die langer dan een maand geen steroïden (met uitzondering van onderhoudsvervangende steroïden) en anti-epileptische medicatie hebben gebruikt zonder progressie van neurologische symptomen, komen in aanmerking voor deelname aan dit proces. De stabiliteit van behandelde hersenmetastasen moet worden bevestigd door herhaalde beeldvormende onderzoeken (CT-hersenen of MRI (magnetic resonance imaging) hersenen) die ten minste één maand na voltooiing van de behandeling worden uitgevoerd.
• Eerdere MEK-remmer (methylethylketonremmer) of eerdere behandeling met EGFR TKI (tyrosinekinaseremmer).
• Grote operatie of aanzienlijk traumatisch letsel binnen 21 dagen voorafgaand aan de behandeling.
• Afwijkingen van het hoornvlies op basis van anamnese (bijv. droge-ogensyndroom, syndroom van Sjogrens), aangeboren afwijking (bijv. Fuchs-dystrofie), abnormaal spleetlamponderzoek met behulp van een vitale kleurstof (bijv. fluoresceïne, Bengaalse roos) en/of een abnormale hoornvliesgevoeligheidstest (Schirmer-test of vergelijkbare traanproductietest).
• Aandoening van het maagdarmkanaal die resulteert in het onvermogen om orale medicatie in te nemen of een vereiste voor IV (intraveneuze) voeding, eerdere chirurgische ingrepen die de absorptie beïnvloeden, of actieve maagzweer.
• Patiënten met ongecontroleerde hypertensie die al optimale medicatie gebruiken, patiënten met hartfalen klasse II of hoger, elke huidige of eerdere geschiedenis van cardiomyopathie. Patiënt met baseline LVEF (linkerventrikelejectiefractie) van minder dan 50%, atriumfibrilleren, recent myocardinfarct of onstabiele ischemische hartziekte.
• Patiënten met een QTc-interval (gecorrigeerd QT-interval) van meer dan 450 msec of andere factoren die het risico op QT-verlenging (Q-golf, T-golf) of aritmische gebeurtenissen verhogen (bijv. hartfalen, hypokaliëmie, familiegeschiedenis van lang-QT-intervalsyndroom), waaronder hartfalen dat voldoet aan de New York Heart Association (NYHA) klasse III en IV definities zijn uitgesloten. Dit geldt niet voor QTc-verlenging secundair aan een gestimuleerd ritme. Als een patiënt een gestimuleerd ritme heeft, zijn QTc-waarden lager dan of gelijk aan 500 (Graad 1) toegestaan ​​en worden patiënten met QTc > 500 uitgesloten.
• Vereist gebruik van een gelijktijdig medicijn dat het QT-interval kan verlengen. Een uitgebreide lijst van middelen die QTc-verlenging kunnen veroorzaken, is te vinden op http://www.arizonacert.org/medical-pros/drug-lists/drug-lists.htm.
• Weerbarstige misselijkheid en braken, chronische gastro-intestinale aandoeningen (bijv. inflammatoire darmaandoening), of significante darmresectie die adequate absorptie zou verhinderen.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, hepatitis B of C, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van dit onderzoek omdat AZD6244 een MEK-remmer is met mogelijk teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met AZD6244, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met AZD6244. Deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op andere middelen die in dit onderzoek worden gebruikt.
• HIV (humaan immunodeficiëntievirus)-positieve patiënten op antiretrovirale combinatietherapie komen niet in aanmerking vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties met AZD6244. Bovendien lopen deze patiënten een verhoogd risico op dodelijke infecties wanneer ze worden behandeld met beenmergonderdrukkende therapie. Indien geïndiceerd, zullen passende onderzoeken worden uitgevoerd bij patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen.

INCLUSIEF VROUWEN EN MINDERHEDEN:

Zowel mannen als vrouwen en leden van alle rassen en etnische groepen komen in aanmerking voor deze proef.