Studio randomizzato di fase II sull'AZD6244 (inibitore della proteina chinasi attivata dal mitogeno) MEK-inibitore con Erlotinib nel carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato di tipo selvaggio KRAS (NSCLC) e uno studio randomizzato di fase II sull'AZD6244 con Erlotinib nel KRAS mutante Adva ...

• CRITERIO DI INCLUSIONE:
• I pazienti devono avere carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato (stadio IV) confermato istologicamente o citologicamente che sia stato verificato dal dipartimento di patologia dell'istituto di arruolamento. Le istologie miste, con componenti di carcinoma polmonare a piccole cellule non sono ammissibili.
• I pazienti devono avere una malattia misurabile secondo i criteri RECIST, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare) maggiore o uguale a 20 mm con tecniche convenzionali o maggiore o uguale a 10 mm con scansione TC spirale (tomografia computerizzata).
• I pazienti devono aver avuto almeno un precedente regime chemioterapico contenente platino o aver rifiutato la chemioterapia citotossica. I pazienti non devono avere più di due precedenti regimi chemioterapici. I regimi chemioterapici non hanno limiti al numero massimo o minimo di cicli. I pazienti arruolati nello studio devono aver completato il loro ultimo regime chemioterapico almeno 4 settimane fa. I pazienti devono aver completato la radioterapia almeno 4 settimane prima dell'arruolamento. La chemioterapia adiuvante e neoadiuvante non conta come precedente chemioterapia per malattia avanzata se più di un anno prima dell'arruolamento.
• Età maggiore o uguale a 18 anni, poiché non sono attualmente disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di AZD6244 (ARRY-142886) in monoterapia o in combinazione con erlotinib in pazienti di età inferiore a 18 anni. I bambini sono esclusi da questo studio ma saranno idonei per futuri studi di combinazione pediatrici di fase 2.
• Aspettativa di vita superiore a 3 mesi.
• Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) minore o uguale a 2 (Karnofsky maggiore o uguale al 60%).

• I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • leucociti maggiore o uguale a 3.000/mcL
  • conta assoluta dei neutrofili maggiore o uguale a 1.500/mcL
  • piastrine maggiore o uguale a 100.000/mcL
  • bilirubina totale entro i normali limiti istituzionali
  • AST (aspartato aminotransferasi) (SGOT (siero glutammico ossalacetico transaminasi))/ALT (alanina aminotransferasi) ((SGPT (siero glutammico piruvico transaminasi)) minore o uguale a 2,5 volte il limite superiore istituzionale del normale
  • creatinina entro i normali limiti istituzionali

O

• clearance della creatinina maggiore o uguale a 60 ml/min/1,73 m^2 per i pazienti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale

• I pazienti devono disporre di materiale d'archivio adeguato da una precedente biopsia per determinare lo stato di KRAS al momento dell'arruolamento o sottoporsi a una biopsia di tessuto fresco della lesione tumorale primaria o di un sito metastatico per effettuare questa determinazione.

  • Gli effetti di AZD6244 ed erlotinib sul feto umano in via di sviluppo alla dose terapeutica raccomandata non sono noti. Tuttavia sono stati riportati dati preclinici che mostrano effetti avversi sulla sopravvivenza fetale e sullo sviluppo con AZD6244. Per questo motivo, poiché esiste un potenziale rischio di teratogenicità, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio, e per quattro settimane dopo la cessazione della somministrazione di AZD6244. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo prima dell'ingresso. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo durante la partecipazione a questo studio, deve informare immediatamente il proprio medico curante. Si prega di notare che il produttore di AZD6244 raccomanda di utilizzare una contraccezione adeguata per i pazienti di sesso maschile per 16 settimane dopo l'ultima dose a causa del ciclo di vita dello sperma.
  • Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

• - Pazienti sottoposti a chemioterapia o radioterapia entro 4 settimane prima dell'ingresso nello studio o coloro che non si sono ripresi a tossicità inferiori o uguali al grado 1 da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima.
• I pazienti potrebbero non ricevere altri agenti sperimentali.
• In generale, i pazienti con metastasi cerebrali note dovrebbero essere esclusi da questo studio clinico a causa della loro prognosi infausta e perché spesso sviluppano una disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione degli eventi neurologici e di altri eventi avversi. Tuttavia, i pazienti che hanno completato il trattamento primario delle loro metastasi cerebrali mediante intervento chirurgico o radioterapia e sono stati senza steroidi (ad eccezione degli steroidi sostitutivi di mantenimento) e farmaci antiepilettici per più di un mese senza progressione dei sintomi neurologici sono idonei per l'arruolamento in questo processo. La stabilità delle metastasi cerebrali trattate deve essere confermata da ripetuti studi di imaging (TC cerebrale o risonanza magnetica cerebrale) eseguiti almeno un mese dopo il completamento del trattamento.
• Precedente inibitore del MEK (metil etil chetone) o precedente trattamento con EGFR TKI (inibitore della tirosina chinasi).
• Chirurgia maggiore o lesione traumatica significativa verificatasi entro 21 giorni prima del trattamento.
• Anomalie della cornea basate sull'anamnesi (per es., sindrome dell'occhio secco, sindrome di Sjogrens), anomalie congenite (per es., distrofia di Fuchs), esame con lampada a fessura anormale utilizzando un colorante vitale (per es., fluoresceina, rosa bengala) e/o un test di sensibilità corneale anormale (test di Schirmer o test di produzione lacrimale simile).
• Malattia del tratto gastrointestinale con conseguente incapacità di assumere farmaci per via orale o necessità di alimentazione EV (endovenosa), procedure chirurgiche precedenti che incidono sull'assorbimento o ulcera peptica attiva.
• Pazienti con ipertensione incontrollata già in terapia ottimale, pazienti con insufficienza cardiaca di classe II o superiore, qualsiasi storia attuale o precedente di cardiomiopatia. Pazienti con LVEF (frazione di eiezione ventricolare sinistra) al basale inferiore al 50%, fibrillazione atriale, infarto miocardico recente o cardiopatia ischemica instabile.
• Pazienti con intervallo QTc (intervallo QT corretto) superiore a 450 msec o altri fattori che aumentano il rischio di prolungamento dell'intervallo QT (onda Q, onda T) o eventi aritmici (ad esempio, insufficienza cardiaca, ipokaliemia, storia familiare di sindrome dell'intervallo QT lungo) inclusi l'insufficienza cardiaca che soddisfa le definizioni di classe III e IV della New York Heart Association (NYHA) è esclusa. Ciò non include il prolungamento dell'intervallo QTc secondario a un ritmo stimolato. Se un paziente ha un ritmo stimolato, sono consentiti livelli di QTc inferiori o uguali a 500 (Grado 1) e i pazienti con QTc > 500 sono esclusi.
• Uso richiesto di un farmaco concomitante che può prolungare l'intervallo QT. Un elenco completo di agenti potenzialmente in grado di causare il prolungamento dell'intervallo QTc è disponibile all'indirizzo http://www.arizonacert.org/medical-pros/drug-lists/drug-lists.htm.
• Nausea e vomito refrattari, malattie gastrointestinali croniche (ad es. malattia infiammatoria intestinale) o una significativa resezione intestinale che precluderebbe un adeguato assorbimento.
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, epatite B o C, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché AZD6244 è un agente inibitore MEK con il potenziale per effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con AZD6244, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con AZD6244. Questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio.
• I pazienti positivi all'HIV (virus dell'immunodeficienza umana) in terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei a causa delle potenziali interazioni farmacocinetiche con AZD6244. Inoltre, questi pazienti sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo. Studi appropriati saranno intrapresi in pazienti sottoposti a terapia antiretrovirale di combinazione quando indicato.

INCLUSIONE DELLE DONNE E DELLE MINORANZE:

Possono partecipare a questa prova sia uomini che donne e membri di tutte le razze e gruppi etnici.