Randomiserad fas II-studie av AZD6244 (mitogenaktiverad proteinkinashämmare) MEK-hämmare med erlotinib i KRAS vildtyp avancerad icke-småcellig lungcancer (NSCLC) och en randomiserad fas II-studie av AZD6244 med erlotinib i mutant KRAS Adva...

• INKLUSIONSKRITERIER:
• Patienterna måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftad avancerad (stadium IV) icke-småcellig lungcancer som har verifierats av den inskrivande institutionens patologiavdelning. Blandade histologier med småcellig lungcancerkomponenter är inte berättigade.
• Patienter måste ha mätbar sjukdom enligt RECIST-kriterier, definierade som minst en lesion som kan mätas exakt i minst en dimension (längsta diameter som ska registreras) som är större än eller lika med 20 mm med konventionella tekniker eller som större än eller lika med 10 mm med spiral CT (datortomografi).
• Patienter måste ha haft minst en tidigare platina-innehållande kemoterapibehandling, eller ha vägrat cytotoxisk kemoterapi. Patienter bör inte ha mer än två tidigare kemoterapiregimer. Kemoterapiregimer har ingen gräns för det maximala eller minsta antalet cykler. Patienter som inkluderades i prövningen bör ha avslutat sin sista kemoterapibehandling för minst 4 veckor sedan. Patienter bör ha avslutat strålbehandling minst 4 veckor före inskrivning. Adjuvant och neoadjuvant kemoterapi räknas inte som tidigare kemoterapi för avancerad sjukdom om mer än ett år före inskrivning.
• Ålder över eller lika med 18 år, eftersom det för närvarande inte finns några doserings- eller biverkningsdata för användning av AZD6244 (ARRY-142886) som monoterapi eller i kombination med erlotinib hos patienter yngre än 18 år. Barn utesluts från denna studie men kommer att vara berättigade till framtida pediatriska fas 2-kombinationsstudier.
• Förväntad livslängd på mer än 3 månader.
• ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) prestationsstatus mindre än eller lika med 2 (Karnofsky större än eller lika med 60%).

• Patienter måste ha normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

  • leukocyter större än eller lika med 3 000/mcL
  • absolut neutrofilantal större än eller lika med 1 500/mcL
  • blodplättar större än eller lika med 100 000/mcL
  • totalt bilirubin inom normala institutionella gränser
  • AST (aspartataminotransferas) (SGOT (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas)) /ALT (alaninaminotransferas) ((SGPT (serumglutamin-pyrodruvtransaminas)) mindre än eller lika med 2,5 X institutionell övre normalgräns
  • kreatinin inom normala institutionella gränser

ELLER

• kreatininclearance större än eller lika med 60 ml/min/1,73 m^2 för patienter med kreatininnivåer över institutionell normal

• Patienter måste ha adekvat arkivmaterial från en tidigare biopsi för att fastställa KRAS-status vid tidpunkten för inskrivningen, eller genomgå en biopsi av färsk vävnad från den primära cancerskadan eller ett metastaserande ställe för att göra denna bestämning.

  • Effekterna av AZD6244 och erlotinib på det växande mänskliga fostret vid den rekommenderade terapeutiska dosen är okända. Prekliniska data som visar negativa effekter på fostrets överlevnad och utveckling med AZD6244 har dock rapporterats. Av denna anledning, eftersom det finns en potentiell risk för teratogenicitet, måste kvinnor i fertil ålder och män komma överens om att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studiestart och under hela studiedeltagandet, och i fyra veckor efter att doseringen med AZD6244 upphör. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest innan de kommer in. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare. Observera att tillverkaren av AZD6244 rekommenderar att adekvat preventivmedel för manliga patienter ska användas under 16 veckor efter sista dosen på grund av spermiernas livscykel.
  • Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.

EXKLUSIONS KRITERIER:

• Patienter som har fått kemoterapi eller strålbehandling inom 4 veckor innan de gick in i studien eller de som inte har återhämtat sig till mindre än eller lika med grad 1 toxicitet från biverkningar på grund av medel som administrerats mer än 4 veckor tidigare.
• Patienter kanske inte får några andra undersökningsmedel.
• I allmänhet bör patienter med kända hjärnmetastaser uteslutas från denna kliniska prövning på grund av deras dåliga prognos och eftersom de ofta utvecklar progressiv neurologisk dysfunktion som skulle förvirra utvärderingen av neurologiska och andra biverkningar. Patienter som har slutfört primärbehandling av sin hjärnmetastas genom kirurgi eller strålbehandling och har varit av med steroider (med undantag för underhållsersättningssteroider) och mediciner mot anfall i mer än en månad utan progression av neurologiska symtom är kvalificerade för inskrivning i denna rättegång. Stabiliteten hos behandlade hjärnmetastaser bör bekräftas genom upprepade bildundersökningar (CT-hjärna eller MRI (magnetisk resonanstomografi) hjärna) utförda minst en månad efter avslutad behandling.
• Tidigare MEK (metyletylketon) hämmare eller tidigare behandling med EGFR TKI (tyrosinkinashämmare).
• Större operation eller betydande traumatisk skada som inträffar inom 21 dagar före behandling.
• Avvikelser i hornhinnan baserat på historia (t.ex. torra ögon-syndrom, Sjögrens syndrom), medfödd avvikelse (t.ex. Fuchs-dystrofi), onormal spaltlampsundersökning med ett vitalt färgämne (t.ex. fluorescein, Bengal-Rose) och/eller en onormalt hornhinnekänslighetstest (Schirmer-test eller liknande tårproduktionstest).
• Mag-tarmkanalens sjukdom som resulterar i oförmåga att ta oral medicin eller ett krav på IV (intravenös) näring, tidigare kirurgiska ingrepp som påverkar absorptionen eller aktiv magsårsjukdom.
• Patienter med okontrollerad hypertoni som redan fått optimal medicinering, patienter med klass II eller större hjärtsvikt, någon aktuell eller tidigare historia av kardiomyopati. Patient med baseline LVEF (vänster kammare ejektionsfraktion) mindre än 50 %, förmaksflimmer, nyligen genomförd hjärtinfarkt eller instabil ischemisk hjärtsjukdom.
• Patienter med QTc-intervall (korrigerat QT-intervall) större än 450 msek eller andra faktorer som ökar risken för QT-förlängning (Q-våg, T-våg) eller arytmiska händelser (t.ex. hjärtsvikt, hypokalemi, familjehistoria med långt QT-intervallsyndrom) inklusive hjärtsvikt som uppfyller New York Heart Associations (NYHA) klass III och IV definitioner är uteslutna. Detta inkluderar inte QTc-förlängning sekundärt till en paced rytm. Om en patient har en paced rytm, tillåts QTc-nivåer mindre än eller lika med 500 (Grad 1) och patienter med QTc > 500 exkluderas.
• Krävs användning av en samtidig medicinering som kan förlänga QT-intervallet. En omfattande lista över medel med potential att orsaka QTc-förlängning finns på http://www.arizonacert.org/medical-pros/drug-lists/drug-lists.htm.
• Refraktärt illamående och kräkningar, kroniska gastrointestinala sjukdomar (t. inflammatorisk tarmsjukdom), eller betydande tarmresektion som skulle förhindra adekvat absorption.
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, hepatit B eller C, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom AZD6244 är ett MEK-hämmare med potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till behandling av mamman med AZD6244, bör amning avbrytas om mamman behandlas med AZD6244. Dessa potentiella risker kan även gälla andra medel som används i denna studie.
• HIV (humant immunbristvirus)-positiva patienter på antiretroviral kombinationsterapi är inte berättigade på grund av risken för farmakokinetiska interaktioner med AZD6244. Dessutom löper dessa patienter en ökad risk för dödliga infektioner när de behandlas med märgsuppressiv terapi. Lämpliga studier kommer att genomföras på patienter som får antiretroviral kombinationsbehandling när så är indicerat.

INKLUSION AV KVINNOR OCH MINORITETER:

Både män och kvinnor och medlemmar av alla raser och etniska grupper är berättigade till denna rättegång.