Рандомизированное исследование фазы II AZD6244 (ингибитора митоген-активируемой протеинкиназы) MEK-ингибитора с эрлотинибом при распространенном немелкоклеточном раке легкого KRAS дикого типа (НМРЛ) и рандомизированное исследование фазы II AZD6244 с эрлотинибом в мутантном KRAS Adva...

• КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:
• Пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденный прогрессирующий (стадия IV) немелкоклеточный рак легкого, который был подтвержден патологоанатомическим отделением регистрирующего учреждения. Смешанная гистология с компонентами мелкоклеточного рака легкого не подходит.
• Пациенты должны иметь измеримое заболевание по критериям RECIST, определяемое как по крайней мере одно поражение, которое может быть точно измерено по крайней мере в одном измерении (самый длинный диаметр, подлежащий регистрации), как большее или равное 20 мм с помощью обычных методов или больше или равное 10 мм при спиральной КТ (компьютерной томографии).
• Пациенты должны пройти по крайней мере один предшествующий курс химиотерапии, содержащей препараты платины, или отказаться от цитотоксической химиотерапии. Пациенты должны иметь не более двух предшествующих режимов химиотерапии. Схемы химиотерапии не имеют ограничения на максимальное или минимальное количество циклов. Пациенты, включенные в исследование, должны были пройти последний курс химиотерапии не менее 4 недель назад. Пациенты должны пройти лучевую терапию не менее чем за 4 недели до включения в исследование. Адъювантная и неоадъювантная химиотерапия не считается предшествующей химиотерапией при распространенном заболевании, если до включения в исследование прошло более года.
• Возраст больше или равен 18 годам, поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при применении AZD6244 (ARRY-142886) в качестве монотерапии или в комбинации с эрлотинибом у пациентов младше 18 лет. Дети исключены из этого исследования, но будут иметь право на участие в будущих педиатрических комбинированных испытаниях фазы 2.
• Ожидаемая продолжительность жизни более 3 месяцев.
• ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) статус производительности меньше или равен 2 (по Карновскому больше или равен 60%).

• Пациенты должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

  • лейкоциты больше или равны 3000/мкл
  • абсолютное количество нейтрофилов больше или равно 1500/мкл
  • тромбоциты больше или равны 100 000/мкл
  • общий билирубин в пределах нормы
  • АСТ (аспартатаминотрансфераза) (SGOT (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза)) / ALT (аланинаминотрансфераза) ((SGPT (сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза)) меньше или равна 2,5 X установленного верхнего предела нормы
  • креатинин в пределах нормы

ИЛИ

• клиренс креатинина больше или равен 60 мл/мин/1,73 m^2 для пациентов с уровнем креатинина выше нормы учреждения

• Пациенты должны иметь адекватный архивный материал из предыдущей биопсии, чтобы определить статус KRAS во время регистрации, или пройти биопсию свежей ткани первичного ракового поражения или метастатического участка, чтобы сделать это определение.

  • Влияние AZD6244 и эрлотиниба на развивающийся плод человека в рекомендуемой терапевтической дозе неизвестно. Однако доклинических данных, свидетельствующих о неблагоприятном влиянии AZD6244 на выживаемость и развитие плода, не поступало. По этой причине, поскольку существует потенциальный риск тератогенного действия, женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и на время участия в нем, и в течение четырех недель после прекращения приема AZD6244. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность перед въездом. Если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Обратите внимание, что производитель AZD6244 рекомендует использовать адекватную контрацепцию для пациентов мужского пола в течение 16 недель после последней дозы из-за жизненного цикла сперматозоидов.
  • Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

• Пациенты, которые проходили химиотерапию или лучевую терапию в течение 4 недель до включения в исследование, или те, кто не восстановился до степени токсичности ниже или равной 1 степени от побочных эффектов, вызванных агентами, введенными более чем за 4 недели до этого.
• Пациенты могут не получать какие-либо другие исследуемые агенты.
• В целом, пациенты с известными метастазами в головной мозг должны быть исключены из этого клинического исследования из-за их плохого прогноза и из-за того, что у них часто развивается прогрессирующая неврологическая дисфункция, которая затрудняет оценку неврологических и других нежелательных явлений. Тем не менее, пациенты, завершившие первичное лечение метастазов в головной мозг хирургическим путем или лучевой терапией и не принимавшие стероиды (за исключением поддерживающей заместительной терапии стероидами) и противосудорожные препараты в течение более одного месяца без прогрессирования неврологических симптомов, имеют право на участие в исследовании. это испытание. Стабильность пролеченных метастазов в головной мозг должна быть подтверждена повторными визуализирующими исследованиями (КТ головного мозга или МРТ (магнитно-резонансная томография) головного мозга), проводимыми не менее чем через один месяц после завершения лечения.
• Предыдущий ингибитор MEK (метилэтилкетон) или предшествующее лечение EGFR TKI (ингибитор тирозинкиназы).
• Обширное хирургическое вмешательство или серьезное травматическое повреждение, произошедшие в течение 21 дня до лечения.
• Аномалии роговицы на основании анамнеза (например, синдром сухого глаза, синдром Шегрена), врожденные аномалии (например, дистрофия Фукса), аномалии при исследовании с помощью щелевой лампы с использованием витального красителя (например, флуоресцеин, бенгальская роза) и/или патологический тест на чувствительность роговицы (тест Ширмера или аналогичный тест слезопродукции).
• Заболевание желудочно-кишечного тракта, приводящее к невозможности перорального приема лекарств или необходимости внутривенного питания, предшествующие хирургические вмешательства, влияющие на всасывание, или активная пептическая язва.
• Пациенты с неконтролируемой артериальной гипертензией, уже получающие оптимальное лечение, пациенты с сердечной недостаточностью класса II или выше, любая кардиомиопатия в настоящее время или в анамнезе. Пациент с исходной ФВ ЛЖ (фракция выброса левого желудочка) менее 50%, фибрилляцией предсердий, недавно перенесенным инфарктом миокарда или нестабильной ишемической болезнью сердца.
• Пациенты с интервалом QTc (скорректированный интервал QT) более 450 мс или другими факторами, повышающими риск удлинения интервала QT (зубец Q, зубец T) или аритмических событий (например, сердечная недостаточность, гипокалиемия, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT), в том числе сердечная недостаточность, которая соответствует определениям класса III и IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), исключается. Это не включает удлинение интервала QTc, вторичное по отношению к стимулированному ритму. Если у пациента кардиостимулированный ритм, допускаются уровни QTc меньше или равные 500 (степень 1), а пациенты с QTc > 500 исключаются.
• Необходимое применение сопутствующего препарата, способного удлинять интервал QT. Полный список препаратов, способных вызывать удлинение интервала QTc, можно найти по адресу http://www.arizonacert.org/medical-pros/drug-lists/drug-lists.htm.
• Рефрактерная тошнота и рвота, хронические желудочно-кишечные заболевания (напр. воспалительное заболевание кишечника) или значительная резекция кишечника, препятствующая адекватному всасыванию.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, гепатит B или C, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку AZD6244 является ингибитором MEK с потенциальным тератогенным или абортивным эффектом. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери AZD6244, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится AZD6244. Эти потенциальные риски могут также относиться к другим агентам, используемым в этом исследовании.
• ВИЧ (вирус иммунодефицита человека) -положительные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не подходят из-за потенциального фармакокинетического взаимодействия с AZD6244. Кроме того, эти пациенты подвергаются повышенному риску летальных инфекций при лечении костно-супрессивной терапией. Соответствующие исследования будут проведены у пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию по показаниям.

ВКЛЮЧЕНИЕ ЖЕНЩИН И МЕНЬШИНСТВ:

Право на участие в этом испытании имеют как мужчины, так и женщины, а также представители всех рас и этнических групп.