Estudio aleatorizado de fase II de AZD6244 (inhibidor de la proteína quinasa activada por mitógeno) inhibidor de MEK con erlotinib en cáncer de pulmón no microcítico avanzado (NSCLC) de tipo salvaje KRAS y un estudio aleatorizado de fase II de AZD6244 con erlotinib en mutante KRAS Adva...

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN:
• Los pacientes deben tener cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado confirmado histológica o citológicamente (etapa IV) que haya sido verificado por el departamento de patología de la institución de inscripción. Las histologías mixtas con componentes de cáncer de pulmón de células pequeñas no son elegibles.
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible según los criterios RECIST, definida como al menos una lesión que se puede medir con precisión en al menos una dimensión (diámetro más largo a registrar) mayor o igual a 20 mm con técnicas convencionales o mayor o igual a 10 mm con tomografía computarizada (tomografía computarizada) espiral.
• Los pacientes deben haber recibido al menos un régimen previo de quimioterapia que contenga platino o haber rechazado la quimioterapia citotóxica. Los pacientes no deben tener más de dos regímenes de quimioterapia previos. Los regímenes de quimioterapia no tienen límite en el número máximo o mínimo de ciclos. Los pacientes inscritos en el ensayo deberían haber completado su último régimen de quimioterapia hace al menos 4 semanas. Los pacientes deben haber completado la radioterapia al menos 4 semanas antes de la inscripción. La quimioterapia adyuvante y neoadyuvante no cuenta como quimioterapia previa para la enfermedad avanzada si ha pasado más de un año antes de la inscripción.
• Edad mayor o igual a 18 años, porque actualmente no se dispone de datos de dosificación o eventos adversos sobre el uso de AZD6244 (ARRY-142886) como monoterapia o en combinación con erlotinib en pacientes menores de 18 años. Los niños están excluidos de este estudio, pero serán elegibles para futuros ensayos combinados pediátricos de fase 2.
• Esperanza de vida mayor a 3 meses.
• Estado funcional ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) menor o igual a 2 (Karnofsky mayor o igual al 60%).

• Los pacientes deben tener una función normal de los órganos y la médula como se define a continuación:

  • leucocitos mayor o igual a 3.000/mcL
  • recuento absoluto de neutrófilos mayor o igual a 1500/mcL
  • plaquetas mayores o iguales a 100.000/mcL
  • bilirrubina total dentro de los límites institucionales normales
  • AST (aspartato aminotransferasa) (SGOT (transaminasa glutámico oxaloacética sérica)) /ALT (alanina aminotransferasa) ((SGPT (transaminasa glutámico pirúvica sérica)) inferior o igual a 2,5 X límite superior institucional de la normalidad
  • creatinina dentro de los límites institucionales normales

O

• aclaramiento de creatinina mayor o igual a 60 ml/min/1,73 m^2 para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional

• Los pacientes deben tener material de archivo adecuado de una biopsia anterior para determinar el estado de KRAS en el momento de la inscripción, o deben someterse a una biopsia de tejido fresco de la lesión de cáncer primario o un sitio metastásico para hacer esta determinación.

  • Se desconocen los efectos de AZD6244 y erlotinib en el feto humano en desarrollo a la dosis terapéutica recomendada. Sin embargo, se informaron datos preclínicos que muestran efectos adversos sobre la supervivencia y el desarrollo fetal con AZD6244. Por esta razón, dado que existe un riesgo potencial de teratogenicidad, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio, y durante cuatro semanas después de que cesa la dosificación con AZD6244. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa antes de ingresar. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Tenga en cuenta que el fabricante de AZD6244 recomienda que se use un método anticonceptivo adecuado para pacientes masculinos durante 16 semanas después de la última dosis debido al ciclo de vida de los espermatozoides.
  • Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

• Pacientes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia dentro de las 4 semanas previas al ingreso al estudio o aquellos que no se hayan recuperado a menos de o igual grado de toxicidad 1 de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes.
• Es posible que los pacientes no estén recibiendo ningún otro agente en investigación.
• En general, los pacientes con metástasis cerebrales conocidas deben excluirse de este ensayo clínico debido a su mal pronóstico y porque a menudo desarrollan una disfunción neurológica progresiva que confundiría la evaluación de eventos adversos neurológicos y de otro tipo. Sin embargo, los pacientes que hayan completado el tratamiento primario de su metástasis cerebral mediante cirugía o radioterapia y hayan estado sin esteroides (con la excepción de los esteroides de reemplazo de mantenimiento) y medicamentos anticonvulsivos durante más de un mes sin progresión de los síntomas neurológicos son elegibles para la inscripción en este juicio La estabilidad de las metástasis cerebrales tratadas debe confirmarse mediante estudios de imágenes repetidos (TC cerebral o IRM (resonancia magnética) cerebral) realizados al menos un mes después de finalizar el tratamiento.
• Inhibidor previo de MEK (metil etil cetona) o tratamiento previo con EGFR TKI (inhibidor de tirosina quinasa).
• Cirugía mayor o lesión traumática significativa que ocurra dentro de los 21 días anteriores al tratamiento.
• Anomalías de la córnea basadas en antecedentes (p. ej., síndrome de ojo seco, síndrome de Sjogren), anomalía congénita (p. ej., distrofia de Fuchs), examen anormal con lámpara de hendidura usando un tinte vital (p. ej., fluoresceína, rosa de Bengala) y/o una prueba de sensibilidad corneal anormal (prueba de Schirmer o prueba similar de producción de lágrimas).
• Enfermedad del tracto gastrointestinal que resulte en una incapacidad para tomar medicamentos orales o un requerimiento de alimentación IV (intravenosa), procedimientos quirúrgicos previos que afecten la absorción o enfermedad de úlcera péptica activa.
• Pacientes con hipertensión no controlada que ya estén en medicación óptima, pacientes con insuficiencia cardíaca clase II o mayor, cualquier historial actual o previo de miocardiopatía. Paciente con FEVI (fracción de eyección del ventrículo izquierdo) basal inferior al 50 %, fibrilación auricular, infarto de miocardio reciente o cardiopatía isquémica inestable.
• Pacientes con un intervalo QTc (intervalo QT corregido) superior a 450 ms u otros factores que aumentan el riesgo de prolongación del QT (onda Q, onda T) o eventos arrítmicos (p. ej., insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, antecedentes familiares de síndrome del intervalo QT prolongado), incluidos Se excluye la insuficiencia cardíaca que cumple con las definiciones de clase III y IV de la New York Heart Association (NYHA). Esto no incluye la prolongación del QTc secundaria a un ritmo estimulado. Si un paciente tiene ritmo estimulado, se permiten niveles de QTc menores o iguales a 500 (Grado 1) y se excluyen los pacientes con QTc > 500.
• Uso requerido de un medicamento concomitante que puede prolongar el intervalo QT. En http://www.arizonacert.org/medical-pros/drug-lists/drug-lists.htm se puede encontrar una lista completa de agentes con el potencial de causar la prolongación del intervalo QTc.
• Náuseas y vómitos refractarios, enfermedades gastrointestinales crónicas (p. enfermedad inflamatoria intestinal), o resección intestinal significativa que impediría la absorción adecuada.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, hepatitis B o C, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque AZD6244 es un agente inhibidor de MEK con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con AZD6244, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con AZD6244. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio.
• Los pacientes con VIH (virus de la inmunodeficiencia humana) positivos que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con AZD6244. Además, estos pacientes tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando reciben tratamiento supresor de la médula ósea. Se realizarán estudios apropiados en pacientes que reciben terapia antirretroviral combinada cuando esté indicado.

INCLUSIÓN DE MUJERES Y MINORÍAS:

Tanto hombres como mujeres y miembros de todas las razas y grupos étnicos son elegibles para esta prueba.