Randomizovaná studie fáze II AZD6244 (mitogenem aktivovaný inhibitor protein kinázy) MEK-inhibitor s erlotinibem u KRAS divokého typu pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) a randomizovaná studie fáze II AZD6244 s erlotinibem u mutantního erlotinibu...

• KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:
• Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený pokročilý (stadium IV) nemalobuněčný karcinom plic, který byl ověřen patologickým oddělením zařazující instituce. Smíšené histologie se složkami malobuněčného karcinomu plic nejsou vhodné.
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění podle kritérií RECIST, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který se má zaznamenat) jako větší nebo rovný 20 mm konvenčními technikami nebo jako větší nebo rovný 10 mm se spirálním CT (počítačová tomografie).
• Pacienti museli mít alespoň jeden předchozí chemoterapeutický režim obsahující platinu nebo museli cytotoxickou chemoterapii odmítnout. Pacienti by neměli mít více než dva předchozí režimy chemoterapie. Chemoterapeutické režimy nemají žádný limit na maximální nebo minimální počet cyklů. Pacienti zařazení do studie by měli dokončit svůj poslední chemoterapeutický režim nejméně před 4 týdny. Pacienti by měli absolvovat radiační terapii alespoň 4 týdny před zařazením do studie. Adjuvantní a neoadjuvantní chemoterapie se nepočítá jako předchozí chemoterapie u pokročilého onemocnění, pokud je více než rok před zařazením do studie.
• Věk vyšší nebo rovný 18 let, protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití AZD6244 (ARRY-142886) v monoterapii nebo v kombinaci s erlotinibem u pacientů mladších 18 let. Děti jsou z této studie vyloučeny, ale budou způsobilé pro budoucí pediatrické kombinované studie fáze 2.
• Předpokládaná délka života delší než 3 měsíce.
• Stav výkonnosti ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) menší nebo rovný 2 (Karnofsky větší nebo rovný 60 %).

• Pacienti musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • leukocyty vyšší nebo rovné 3 000/mcL
  • absolutní počet neutrofilů vyšší nebo rovný 1 500/mcL
  • krevní destičky větší nebo rovné 100 000/mcL
  • celkový bilirubin v normálních ústavních limitech
  • AST (aspartátaminotransferáza) (SGOT (sérová glutamová oxalooctová transamináza))/ALT (alaninaminotransferáza) ((SGPT (sérová glutamát-pyruvická transamináza)) menší nebo rovna 2,5násobku institucionální horní hranice normálu
  • kreatinin v normálních ústavních mezích

NEBO

• clearance kreatininu vyšší nebo rovna 60 ml/min/1,73 m^2 pro pacienty s hladinami kreatininu nad ústavní normou

• Pacienti musí mít adekvátní archivní materiál z předchozí biopsie, aby bylo možné určit stav KRAS v době zařazení, nebo musí podstoupit biopsii čerstvé tkáně primární nádorové léze nebo metastatického místa, aby bylo možné toto stanovení provést.

  • Účinky AZD6244 a erlotinibu na vyvíjející se lidský plod při doporučené terapeutické dávce nejsou známy. Byly však hlášeny předklinické údaje ukazující nežádoucí účinky na přežití a vývoj plodu s AZD6244. Z tohoto důvodu, protože existuje potenciální riziko teratogenity, musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii a po dobu čtyř týdnů po ukončení podávání AZD6244. Ženy ve fertilním věku musí mít před vstupem negativní těhotenský test. Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Vezměte prosím na vědomí, že výrobce AZD6244 doporučuje, aby vzhledem k životnímu cyklu spermií byla po dobu 16 týdnů po poslední dávce používána adekvátní antikoncepce pro pacienty mužského pohlaví.
  • Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii nebo radioterapii během 4 týdnů před vstupem do studie, nebo ti, kteří se nezotabili na toxicitu nižší než nebo rovnou 1. stupni z nežádoucích příhod způsobených činidly podávanými více než 4 týdny dříve.
• Pacienti nemusí dostávat žádné další zkoumané látky.
• Obecně platí, že pacienti se známými mozkovými metastázami by měli být z této klinické studie vyloučeni kvůli jejich špatné prognóze a protože se u nich často rozvine progresivní neurologická dysfunkce, která by zmátla hodnocení neurologických a jiných nežádoucích účinků. Nicméně pacienti, kteří dokončili primární léčbu mozkových metastáz chirurgickým zákrokem nebo radioterapií a byli bez steroidů (s výjimkou udržovacích substitučních steroidů) a anti-záchvatových léků po dobu delší než jeden měsíc bez progrese neurologických příznaků, jsou způsobilí k zařazení do tento soud. Stabilita léčených mozkových metastáz by měla být potvrzena opakovanými zobrazovacími studiemi (CT mozku nebo MRI (magnetická rezonance) mozku) provedenými nejméně jeden měsíc po dokončení léčby.
• Předchozí inhibitor MEK (methylethylketon) nebo předchozí léčba EGFR TKI (inhibitor tyrozinkinázy).
• Velký chirurgický zákrok nebo významné traumatické poranění, ke kterému došlo během 21 dnů před léčbou.
• Abnormality rohovky založené na anamnéze (např. syndrom suchého oka, Sjogrensův syndrom), vrozené abnormality (např. Fuchsova dystrofie), abnormální vyšetření štěrbinovou lampou za použití vitálního barviva (např. fluorescein, bengálská růže) a/nebo abnormální test citlivosti rohovky (Schirmerův test nebo podobný test tvorby slz).
• Onemocnění gastrointestinálního traktu vedoucí k neschopnosti užívat perorální léky nebo k nutnosti IV (intravenózní) výživy, předchozí chirurgické zákroky ovlivňující absorpci nebo aktivní peptický vřed.
• Pacienti s nekontrolovanou hypertenzí již na optimální medikaci, pacienti se srdečním selháním třídy II nebo vyšším, s jakoukoli současnou nebo předchozí anamnézou kardiomyopatie. Pacient s výchozí hodnotou LVEF (ejekční frakce levé komory) nižší než 50 %, fibrilací síní, nedávným infarktem myokardu nebo nestabilní ischemickou chorobou srdeční.
• Pacienti s QTc (korigovaný QT interval) intervalem delším než 450 ms nebo jinými faktory, které zvyšují riziko prodloužení QT (Q vlna, T vlna) nebo arytmických příhod (např. srdeční selhání, hypokalémie, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu), včetně srdeční selhání, které odpovídá definicím třídy III a IV podle New York Heart Association (NYHA), je vyloučeno. To nezahrnuje prodloužení QTc sekundárního ke stimulovanému rytmu. Pokud má pacient stimulovaný rytmus, jsou povoleny hladiny QTc nižší nebo rovné 500 (1. stupeň) a pacienti s QTc > 500 jsou vyloučeni.
• Nutné použití souběžné medikace, která může prodloužit QT interval. Úplný seznam látek s potenciálem způsobit prodloužení QTc intervalu lze nalézt na http://www.arizonacert.org/medical-pros/drug-lists/drug-lists.htm.
• Refrakterní nevolnost a zvracení, chronická gastrointestinální onemocnění (např. zánětlivé onemocnění střev) nebo významnou resekci střeva, která by zabránila adekvátní absorpci.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekce, hepatitidy B nebo C, symptomatického městnavého srdečního selhání, nestabilní anginy pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrických onemocnění/sociálních situací, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože AZD6244 je inhibitor MEK s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky AZD6244, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena AZD6244. Tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii.
• Pacienti pozitivní na HIV (virus lidské imunodeficience) na kombinační antiretrovirové léčbě nejsou vhodní kvůli možnosti farmakokinetických interakcí s AZD6244. Kromě toho jsou tito pacienti vystaveni zvýšenému riziku letálních infekcí, pokud jsou léčeni terapií potlačující dřeň. U pacientů, kteří dostávají kombinovanou antiretrovirovou léčbu, budou v indikaci provedeny příslušné studie.

ZAHRNUTÍ ŽEN A MENŠIN:

Do této zkoušky jsou způsobilí muži i ženy a příslušníci všech ras a etnických skupin.